L’ITTERO DEL NEONATO

L'ittero del neonato è una delle situazioni cliniche più frequenti in neonatologia ed anche una di quelle potenzialmente più pericolose. I neonatologi sono preoccupati non solo per il rischio dell'encefalopatia bilirubinica, che corrono i neonati prematuri con livelli plasmatici di bilirubina relativamente bassi (16-18 mg/dL), e per il rischio di ittero nucleare che ancora colpisce neonati a termine con ittero emolitico da incompatibilità Rh o ABO o con G-6-PD-penia, ma soprattutto per l'ansia che la presenza dell'ittero provoca nei genitori. E' noto, ad esempio, che i genitori di neonati trattati con fototerapia, anche dopo la dimissione, continuano a considerare questi bambini come più delicati e più a rischio di contrarre
malattie, esagerando in un atteggiamento eccessivamente protettivo.
Nei neonati l'ittero diviene evidente a livelli di bilirubina più elevati rispetto all'adulto (5-7 mg/dL in confronto a 2-3 mg/dL) a causa del tasso di emoglobina notevolmente più elevato. Se prendiamo in considerazione l'ittero clinicamente evidente, si può tranquillamente affermare che almeno il 60-70% dei neonati a termine presenta ittero e quasi la totalità dei neonati pretermine. Invece se consideriamo il valore di 12,9 mg/dL come valore di cutt off, oltre il quale l'ittero merita attenzione da parte del neonatologo, solo il 5% dei neonati a termine presenta un ittero meritevole di considerazione clinica (1).
L'ittero neonatale è principalmente il risultato di un deficit transitorio della coniugazione della bilirubina e, secondariamente, di un deficit parziale dell'uptake epatico del pigmento e di un aumentato ricircolo entero-epatico. Alla base di questa situazione clinica resta però il fatto che il neonato produce più del doppio, per chilo di peso, di bilirubina rispetto all'adulto (2). In buona sostanza la concentrazione plasmatica della bilirubina è in ogni momento la risultante di quanta bilirubina viene prodotta meno la quantità che viene escreta.
La porzione principale della bilirubina prodotta deriva dal catabolismo dell'emoglobina, della mioglobine, dei citocromi, della catalasi. Il catabolismo dell'eme comporta la formazione di una molecola di monossido di carbonio (CO) per ogni molecola di eme. Ciò costituisce la base per misurare la produzione di bilirubina a partire dalla determinazione del CO nell'aria espirata o del contenuto di carbossiemoglobina nel sangue (2).

La distribuzione della bilirubina nell'organismo è determinata dalla sua affinità con l'albumina (3). Comunque l'evidenza dell'ittero depone per la presenza di bilirubina anche nella cute. Vi è probabilmente una competizione dinamica fra siti di legame per la bilirubina nei tessuti e nell'albumina. L'albumina possiede un sito di legame ad alta affinità e uno o due a bassa affinità. La presenza di bilirubina libera, cioè non veicolata dall'albumina, è determinata dal rapporto molare fra bilirubina e albumina. Ad ogni modo la bilirubina può essere spiazzata dal suo sito di legame da certi farmaci come sulfisoxazolo (3).
A livello epatico, la bilirubina entra nell'epatocita a livello della membrana sinusoidale, ma circa il 40 % viene rigurgitata di nuovo nel plasma. La bilirubina si lega dapprima a proteine quali glutatione-S-transferasi, che prevengono il rigurgito nel plasma e viene poi coniugata ad opera della UDP-glicosiltransferasi.

Il cosiddetto ittero fisiologico è dovuto - come accennato in precedenza - a una sproporzione fra carico di bilirubina, che arriva al fegato, e capacità da parte del fegato di metabolizzare questo carico. Questa "insufficienza" del fegato deriva da una bassa attività alla nascita della bilirubina UDP-glucurosiltransferasi, un enzima microsomiale che coniuga una molecola di bilirubina con una o due molecole di acido glucuronico o di un altro glucoside. Anche in mancanza di colestasi una frazione della bilirubina esterificata rifluisce normalmente dal fegato al circolo. Misurando la bilirubina esterificata nel plasma dei neonati è stato possibile dimostrare definitivamente che l'ittero neonatale è dovuto a un'aumentata produzione di bilirubina con coniugazione sub-ottimale (4).
Da un punto di vista pratico si può dire che la diagnosi di ittero fisiologico può essere esclusa se la bilirubinemia in qualsiasi giornata di vita è maggiore di 12,9 mg/dL nel neonato a termine e a 15 mg/dL nel neonato pretermine, se l'ittero compare in prima giornata di vita, se l'incremento giornaliero della bilirubinemia è maggiore di 5 mg/dL e se la bilirubina diretta supera l'1,5-2 mg/dL (5).
Un'aumentata incidenza di ittero neonatale è stata riportata nei neonati, sia pretermine che a termine, alimentati al seno. Si è però potuto dimostrare che la sintesi di bilirubina, determinata dalla produzione di CO, non è aumentata in questi bambini né è diminuita la coniugazione epatica della bilirubina. Uno studio personale, che ha paragonato l'incidenza di ittero in 605 neonati alimentati esclusivamente al seno a richiesta contro 226 alimentati con formula, ha dimostrato che l'incidenza di un ittero di qualche importanza (>12,9 mg/dL) è molto bassa (5%) e non è correlata con l'allattamento materno (1). E' possibile che il cosiddetto ittero da allattamento materno, da non confondere con l'ittero da latte materno, sia dovuto a un insufficiente allattamento (deprivazione calorica) più che al latte della mamma.
L'ittero emolitico neonatale è, per lo più, la conseguenza del passaggio di anticorpi del tipo IgG dalla madre al feto quando la madre sia stata sensibilizzata da eritrociti del feto o dello stesso gruppo di quelli fetali e questi siano "incompatibili".
Oggigiorno la malattia emolitica neonatale (MEN) Rh è divenuta rara per l'uso nelle madri di immunoglobuline anti-Rh. La MEN ABO è invece ancora una causa importante di ittero neonatale. Può colpire anche il primo figlio e manifestarsi dopo la dimissione, specie se questa è precoce, dall'ospedale. Un'altra causa abbastanza frequente, specie nelle popolazioni di origine orientale, è l'ittero emolitico da deficit della glucosio-6-fosfato deidrogenasi (6). Anch'esso può essere un ittero relativamente tardivo e sfuggire all'osservazione in ospedale.
Una causa più rara di ittero grave è l'ittero congenito non emolitico e non ostruttivo, che prende il nome di malattia di Crigler-Najjar. Si tratta di una malattia genetica, autosomica recessiva, conseguente a numerose mutazioni (29 descritte finora) del gene maggiore per la coniugazione della bilirubina, l'UGT1A. Le mutazioni descritte possono comportare una riduzione dell'attività enzimatica (tipo II), inducibile dal fenobarbital (7) o un'assenza completa dell'enzima (tipo I), con necessità di intervenire sulla sintesi della bilirubina (Stagno- proto o mesoporfirina) (8,9) o sulla degradazione (fototerapia, trapianto di cellule epatiche o trapianto epatico parziale ausiliario o trapianto ortotopico).