L’IMMUNOTERAPIA IPOSENSIBILIZZANTE: QUANDO E COME NEL BAMBINO ASMATICO

L’Immunoterapia specifica (ITS) per le allergopatie è vicina a compiere 100 anni. Fu infatti Curtis che nel 1900 applicò per primo ad un paziente un’immunoterapia orale per pollini. Ma fu Noon (1) che nel 1911 pubblicava il primo lavoro sull’immunoterapia specifica per via sottocutanea calcolando anche il dosaggio da somministrare sulla base del peso dei pollini.
Da allora sono stati pubblicati migliaia di lavori sull’efficacia e la modalità di azione di questa pratica. E allora perché se ne discute ancora?
Prima di tutto perché di quelle migliaia di pubblicazioni solo poche decine sono state effettuate utilizzando “il doppio cieco con placebo”. Inoltre la nuova definizione di asma, che privilegia la componente infiammatoria su quella ostruttiva, mettendo in prima linea i farmaci antiinfiammatori (soprattutto i corticosteroidi topici), e l’iperrreattività bronchiale di per sé richiama la necessità di conoscere gli effetti dell’ITS su questi parametri.
In questi ultimi anni, poi, le nuove conoscenze sulla patogenesi delle reazioni allergiche (ruolo dei linfociti Th2 e delle citochine infiammatorie ad essi legate, come IL4, IL5, IL6, IL10 e IL13) ha riportato lo studio dell’ITS anche su queste nuove basi.
Non ultimo è da considerare la durata del trattamento (2-5 anni per ottenere dei risultati che possano persistere per qualche anno) ponendo ai genitori notevoli sacrifici accompagnati da una notevole spesa (700000-1 milione di lire per anno).
Rimangono infine da considerare anche i rischi del trattamento (reazioni locali generali fino allo shock anafilattico, rari casi mortali) e la possibilità di impiegare vie alternative “orali” rispetto alla via sottocutanea.
Forse per tutti questi motivi sono comparse in questi ultimi due anni una serie di rassegne il cui titolo può essere mutuato dal lavoro di Longo che si pongono la domanda: “l’immunoterapia specifica è utile nell’asma?”.

Abramson (2) et al. nel 1995 hanno valutato, in 20 studi controllati con placebo, l’efficacia dell’immunoterapia sia in adulti che in bambini per:

• riduzione dello “score” dei sintomi;
• necessità di uso di medicamenti;
• funzione polmonare;
• comportamento dell’iperreattività bronchiale.

L’Odds ratio per il miglioramento dei sintomi, per la riduzione dei medicamenti e per l’iperreattività bronchiale sono risultati a favore dell’ITS. Tuttavia la funzione polmonare dimostrava un miglioramento del FEV1 di solo il 7,1% del predetto. Inoltre gli effetti dell’ITS potrebbero essere stati sovrastimati per la mancanza di studi negativi pubblicati in Letteratura.
Bonifazi (3) et al. hanno analizzato 37 studi lavori effettuati utilizzando il doppio cieco con placebo: 15 lavori riguardavano l’immunoterapia specifica per pollini e muffe, 7 lavori per forfore di animali (cane e gatto), 12 lavori per acari. La valutazione clinica è stata effettuata sulla base dello “score” dei sintomi, uso di medicamenti e iperreattività bronchiale aspecifica. È stata dimostrata un’efficacia in 13 dei 15 studi utilizzando i pollini, mentre per gli acari in 4 dei 12 studi. L’ITS per cani e gatti darebbe un certo beneficio ma la casistica è molto ridotta, come nel caso delle muffe. Comunque i vantaggi sono stati ottenuti soprattutto nell’asma “moderato”, infatti quando il FEV1 è inferiore al 70% del predetto dopo farmacoterapia non è stata osservata una buona risposta all’immunoterapia.
Per quanto riguarda l’uso dell’immunoterapia in età pediatrica Sigman (4) et al hanno analizzato 12 studi esclusivamente pediatrici, anche se tali studi sono spesso eterogenei e non permettono estrapolazioni e conclusioni comparative. Di tali 12 studi, 7 riportano una risposta clinica favorevole, 3 non favorevole e 2 non valutabili. La reattività bronchiale appare diminuita in 5 studi, immutata in 1, non valutabile in 6. Buoni risultati sono stati ottenuti in 4 dei 5 studi impiegando Dermatophagoides. Anche in questo caso i migliori risultati si sono ottenuti nell’asma moderato. Per altro dalla Letteratura non sembra emergere nessun dato per consigliare l’immunoterapia per epitelio di cane e muffe in età pediatrica (tabella 1).
Un recente articolo (5) ha fatto molto rumore: sono stati sottoposti a ITS 121 bambini con asma perenne medio-grave. Gli allergeni usati erano un cocktail di 2-6 allergeni (in media 6). Dopo 2 anni di immunoterapia non venivano osservati miglioramenti importanti. Il lavoro è stato ampiamente criticato dai sostenitori dell’immunoterapia in quanto è noto da anni che essa deve essere effettuata con un solo allergene (le attività enzimatiche di alcuni allergeni possono infatti distruggere alcuni epitopi importanti). Pertanto, la situazione è tornata al punto di partenza, nonostante che lo studio fosse effettuato con il criterio del doppio cieco con placebo.
Questi Autori semmai sottolineano che i moderni trattamenti farmacologici e il controllo ambientale hanno effetti maggiori sulla frequenza delle crisi asmatiche che non l’immunoterapia specifica, in quanto l’apporto degli allergeni nello scatenamento dell’asma potrebbe avere un ruolo secondario rispetto allo stimolo legato alle infezioni e all’ambiente (forse inteso come inquinamento).
Comunque gli effetti benefici dell’immunoterapia a livello immunologico sono stati ampiamente dimostrati. Essa infatti:

• interferisce con lo sviluppo della risposta Th2 indirizzando verso la differenziazione dei T linfociti “non committed” verso i TH1 favorendo la produzione di IgG invece che IgE;
• riduce il rilascio di IL4 e IL5 e aumenta la sintesi di INF gamma;
• riduce l’afflusso degli eosinofili nelle vie aeree sopprimendo il fattore chemiotattico per gli eosinofili (ECF). diminuisce anche la proteina cationica degli eosinofili (ECP);
• aumenta i livelli di IL8, un fattore inibente l’istamina;
• aumenta l’attivazione dei CD8 (soppressor) che producono IL2 e INF gamma;
• riduce la reazione bronchiale “ritardata” costituisce il braccio afferente dell’infiammazione allergica;
• riduce la produzione di PAF e dei mediatori mastocitari.

Per altro nello studio degli effetti sia clinici che immunologici dell’immunoterapia specifica molti sono i fattori confondenti, quali la variazione stagionale degli allergeni, le infezioni virali, il fumo, l’inquinamento, l’uso di farmaci, la quantità dello stimolo allergenico cui è sottoposto il paziente.

CONTROVERSIE SULL’IMMUNOTERAPIA SPECIFICA

Vi sono pareri sia contrari che favorevoli sull’immunoterapia specifica. Ne citeremo qui di seguito alcuni.
Molti sono i pareri nettamente sfavorevoli ad esempio Grant già nel 1986 (6) affermava che : “E’ difficile comprendere come una forma di trattamento così discutibile, con incertezze e danni potenziali, sia stata sottoposta ad uno scrutinio per così lungo tempo” e che “Nella formulazione attuale l’immunoterapia è INATTENDIBILE, NON CONVENIENTE, COSTOSA e potenzialmente è un metodo dannoso per il trattamento dell’asma” . Anche Ownby (7) più recentemente ha sottolineato che “i costi di un’immunoterapia sono di regola maggiori di quelli della prevenzione e della farmacoterapia”.
Anche Barnes (8), un noto broncopneumologo inglese “farmaco orientato” trova che il ruolo dell’immunoterapia debba essere molto limitato infatti afferma: “ vi sono poche indicazioni per l’uso dell’ITS nel trattamento routinario dell’asma dell’adulto e del bambino. Questo in vista della bassa efficacia, il rischio degli effetti sfavorevoli, il relativo alto costo del trattamento e la disponibilità di farmaci più efficaci e sicuri, in modo particolare i glucocorticoidi inalatori. Finché nuovi tipi di trattamento e la disponibilità ( uso di peptidi o frammenti, allergeni purificati, anticorpi anti-IgE) non verranno studiati, la terapia farmacologica associata, quando possibile, con l’esclusione degli allergeni è l’approccio raccomandato nella terapia dell’asma”
A favore dell’immunoterapia si esprime Ownby (7) “Vi è un crescente consenso nel fatto che l’ITS può alleviare l’asma allergico attenuando sia la risposta asmatica precoce che tardiva” però anche questo Autore non manca di ricordare che “sfortunatamente gli effetti a lungo termine dell’ITS non sono stati confrontati con quelli ottenuti con farmaci antiinfiammatori come il Sodio cromoglicato, il nedocromile e gli steroidi inalanti”.
Anche Norman (9) già nel 1986 aveva proposto l’uso dell’immunoterapia almeno “a quei pazienti in cui il trattamento farmacologico è incapace di ottenere un completo controllo dell’asma e quando siano stati identificate allergie IgE mediate per cui siano disponibili estratti standardizzati”.
Il parere più equilibrato nei confronti dell’immunoterapia è stato comunque recentemente espresso da Abramson (2) che dopo avere analizzato 20 studi ha concluso che: “i risultati riportati in letteratura sostengano il punto di vista che l’ITS possa essere un’utile aggiunta alla terapia dell’asma purché allergeni con rilevanza clinica ed ineliminabili siano correttamente individuati. Tuttavia debbono essere seguite linee-guida, valutazione dei rischi e delle controindicazioni , con una coesistente supervisione di un consulente e facilità del trattamento delle reazioni avverse. Queste devono essere discusse in anticipo con gli interessati. L’ITS deve essere riservata a pazienti accuratamente selezionati”.

MODALITÀ ALTERNATIVE DI SOMMINISTRAZIONE DELL’IMMUNOTERAPIA

In questi ultimi anni sono state prospettate nuove vie di somministrazione per l’immunoterapia.
In casi particolari come ad esempio l’allergia al veleno di imenotteri è stato suggerito un trattamento “intensivo” e rapido con un metodo che va sotto il nome di “Rash Therapy”. Probabilmente è una forma di trattamento che agisce con meccanismi diversi da quelli dell’ITS tradizionale (forse attraverso una desensibilizzazione dei basofili) (10).
In campo soprattutto pediatrico è stato suggerito un trattamento per via orale e in particolare per via sublinguale. Su questo tipo di somministrazione sono stati pubblicati 11 lavori (fra cui quello di Novembre del 1991 (11)) con risultati che appaiono spesso favorevoli, ma la casistica non ha ancora raggiunto una consistenza tale da far considerare questa tecnica sufficientemente collaudata.
Gli studi riportati con l’omeopatia sono considerati deboli da un punto di vista metodologico (vengono usate diluizioni di pollini di 1060 !).
Di recente risultati promettenti sono stati riportati utilizzando peptidi ricavati da epitopi allergenici. Uno di questi, utilizzato nell’ITS per l’allergia al gatto (contenente l’allergene Fel d 1) darebbe buoni risultati (12-13). Un altro allergene ricombinante ricostituito da una variante dell’allergene Der p 2 del Dermatophagoides avrebbe una scarsa capacità di legarsi alle IgE, ma conserva la capacità di interagire con i linfociti T(14).
Analoghi studi sono in corso utilizzando 3 peptidi dell’ambrosia (15).
Il vantaggio nell’uso dei peptidi è costituito dal fatto che essi non reagiscono con le IgE del paziente causando effetti secondari (incluso lo shock anafilattico), ma inducono una tolleranza a livello dei T linfociti con diminuita sintesi dei IL4.
Una rassegna recente sull’argomento di RJ Joost Van Neerven (16) fa notare che per quanto la possibilità di un uso futuro dei peptidi per l’ITS possa essere intravisto, tuttavia devono essere risolti alcuni problemi come la presenza, in un allergico, di IgE verso epitopi multipli presenti su un singolo allergene. Vi è anche la possibilità che l’allergizzazione prosegua in direzione degli epitopi minori. L’uso di questi peptidi farebbe slittare la produzione di gamma-INF e la produzione di cellule CD8+ con recettore cd (TCR cd).
Una via di alternativa potrebbe essere quella di iniettare estratti allergenici degradati a peptidi oppure iniettare allergeni insieme a gamma-interferon o IL12 che favoriscano la produzione di linfociti TH1.
Insomma, dopo un secolo di ITS tradizionale, qualcosa si sta muovendo!

BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE