I VACCINI ANTI EPATITE ED ALTRO

L’epatite A è una malattia a trasmissione prevalentemente oro-fecale molto comune sia tra i bambini che tra gli adulti. Oltre a questa via di trasmissione mediante acqua ed alimenti contaminati, è stato dimostrato che il virus dell’epatite A (HAV), può essere trasmesso mediante rapporti sessuali e mediante la somministrazione di sangue ed emoderivati. Questa infezione è nota fin dall’antichità, ma il suo agente responsabile, un picorna virus (figura 1), è stato identificato solo alla fine degli anni ‘70 a causa della sua difficoltà a crescere nei terreni di coltura. Nei paesi in via di sviluppo l’infezione colpisce la quasi totalità delle persone e nella maggior parte dei casi si verifica nella prima infanzia. Nei paesi industrializzati, accanto a regioni a bassa endemia, dove l’infezione autoctona è praticamente scomparsa, vi sono regioni a media endemia nelle quali si assiste ad un progressivo calo di tassi di incidenza. Queste osservazioni non hanno solo un significato epidemiologico, ma hanno anche importanti risvolti clinici. E’ importante ricordare infatti, che mentre la malattia decorre di regola in maniera asintomatica nella prima infanzia, questo si verifica più raramente nelle altre epoche della vita. Negli adolescenti e negli adulti, infatti, sono più frequenti sia le infezioni clinicamente sintomatiche sia le forme complicate, ricorrenti, colestatiche e più raramente fulminanti (figura 2). In Italia l’epidemiologia dell’infezione è radicalmente cambiata nell’arco degli ultimi decenni: si è infatti verificata una drammatica riduzione della circolazione dell’HAV strettamente correlabile con il miglioramento socioeconomico ed igienico. A causa di questo cambiamento epidemiologico si è passati da un elevato grado di immunizzazione naturale causato dalla pregressa elevata incidenza delle infezioni decorse in maniera asintomatica in età pediatrica, alla formazione, soprattutto nelle prime decadi di vita, di gruppi di soggetti suscettibili alla infezione e numericamente sempre più consistenti. Attualmente si calcola che oltre l’80% di giovani adulti è suscettibile di infezione. In base a questi presupposti appare chiaro che anche in Italia assisteremo nei prossimi anni ad un significativo incremento delle forme clinicamente evidenti di epatite virale di HAV. Fino a poco tempo fa l’unica misura preventiva realmente efficace utilizzabile nei confronti dell’epatite A era l’uso di gammaglobuline. Questo tipo di prevenzione tuttavia, è stata recentemente discussa, infatti il calo della prevalenza dell’infezione ha fatto si che sempre un minor numero di donatori presentano anticorpi specifici anti- HAV riducendo così il titolo anticorpale delle immunoglobuline standard. Sono presumibilmente riconducibili a questo aspetto le segnalazioni di epatiti virali gravi verificatesi dopo una immunoprofilassi passiva eseguita in maniera apparentemente corretta. In conseguenza di questo, con un notevole incremento dei costi, è stata autorevolmente segnalata l’opportunità di impiegare nell’immunoprofilassi passiva per l’epatite A le immunoglobuline specifiche. Per fortune negli ultimi anni è stato possibile preparare vaccini specifici e attualmente il vaccino disponibile in commercio è un vaccino inattivato altamente immunogeno ed efficace. Questo vaccino è stato sottoposto ad un’ampia sperimentazione clinica. In base ai risultati ottenuti si può affermare che il vaccino è altamente immunogeno, la sieroconversione è ottenibile infatti nella totalità dei soggetti dopo il ciclo primario, ha una elevata efficacia protettiva ed una scarsa rilevanza di reazioni indesiderate. Il protocollo vaccinale è riportato in figura 3. Il vaccino è rivolto essenzialmente a soggetti non immuni che si recano per turismo o lavoro in zone ad elevata endemia, considerando che l’epatite A è la malattia infettiva prevenibile più comune tra i viaggiatori in paesi in via di sviluppo (tabella 1). Questa immuno profilassi è raccomandata dall’OMS sia per la protezione individuale sia per impedire la reintroduzione del virus in ambienti in cui è quasi scomparso. Accanto a questa categoria di persone è stato proposto di prendere in considerazione per la vaccinazione anti epatite A altre categorie a rischio:

Alcune segnalazioni hanno dimostrato anche l’efficacia di questo vaccino nell’interrompere la catena di trasmissioni in zone endemiche o in corso di epidemia. Non completamente risolto invece, è il problema della durata della protezione: per quanto riguarda il decremento anticorpale, è stato dimostrato che la media geometrica del titolo decresce del 60% dal 7° al 12° mese dopo la vaccinazione, nei due anni successivi di un altro 14% per anno. Pertanto in accordo con la cinetica della riduzione degli anticorpi indotti dal vaccino e in base all’elevato titolo anticorpale che si ottiene in genere alla fine del ciclo vaccinale, la persistenza di anticorpi protettivi è stata valutata per un periodo di circa 20 anni.
Anche se il vaccino anti epatite A inattivato è un ottimo vaccino per quanto riguarda il suo potere immunogeno, la sua efficacia protettiva e la scarsità di effetti collaterali, tuttavia sono allo studio altri approcci vaccinali. Uno di questi prevede l’impiego di vaccini vivi attenuati che utilizzando la stessa via di ingresso del virus selvaggio sembrerebbero più validi anche per la stimolazione dell’immunità mucosale, ma sono anche allo studio vaccini prodotti con tecniche di ingegneria genetica con l’obbiettivo di ridurre notevolmente i costi di produzione e di conseguenza ottenere una più ampia distribuzione (figura 4).

Nel mondo l'epatite B è una tra le malattie infettive più diffuse e più gravi,(tabella 2)
Nel passato, essendo l’Italia un paese ad endemia iontermedia per l’infezione da virus B (HBV)l’nfezione veniva acquisita in età pediatrica sia in epoca perinatale da madre portatrice di antigene di superficie del virus B dell’epatite(HBsAg), sia in epoca post natale , preferibilmente in ambito familiare. Una volta contratta l’infezione questa evolveva verso la cronicità nella maggior pare dei casi in base all’età del bambino (tabella 3). La storia naturale dell’epatite cronica da HBV è caratterizzata da una fase iniziale di tolleranza che può durare da alcuni mesi ad alcuni anni. In questa fase l’ospite non è in grado di produrre una risposta citolitica sufficiente ad eliminare tutte le cellule infettate dall’HBV che si replica attivamente. In questa fase caratterizzata dalla positività dell’antigene e nel siero si registrano elevati livelli di HBV DNA sierici e le transaminasi sono generalmente poco alterate. A questa fa seguito una fase di clearance immunologica caratterizzata da un incremento delle transaminasi in alcuni casi anche marcato, da una riduzione dell’HBV-DNA sierico a testimonianza che l’ospite sta sviluppando una risposta immune efficace contro gli epatociti infettati. Questa fase si conclude con la sieroconversione da HBeAg ad anti-HBe con la clearance dell’HBV-DNA. Inizia così la terza fase di remissione in cui si ha una normalizzazione stabile delle transaminasi. Questa fase si può protrarre per tutta la vita pur essendo possibili delle riattivazioni della malattia con selezione di alcuni mutanti dell’HBV. Questo evento è comunque del tutto eccezionale in età pediatrica e quindi la sieroconversione da HBeAg ad anti-HBe è considerata nel bambino la fine della fase attiva della matlattia.
Le nuove infezioni da virus B, comunque, sono attualmente molto rare in Italia in seguito ai programmi di vaccinazione introdotti negli ultimi anni e essenzialmente riguardano i bambini adottati.
In considerazione della gravità della malattia epatica legata al virus B, l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha posto il controllo e la sua prevenzione tra i suoi obiettivi prioritari. La riduzione delle infezioni da HBV è un primo obiettivo ed è raggiungibile per mezzo di una vaccinazione delle categorie a rischio. Infatti la protezione di quei soggetti che per motivi professionali, ambientali o individuali possono più facilmente infettarsi determina una minore circolazione del virus. Tuttavia nei paesi a bassa o intermedia prevalenza le infezioni da HBV si verificano prevalentemente al di fuori delle categorie a rischio ed in particolare nell'età adolescenziale con l'inizio dell'attività sessuale e l'eventuale uso di droghe per via parenterale. Infatti nel 30-40% dei casi di infezione acuta da HBV non è identificabile alcun fattore di rischio e negli adolescenti la sorgente di infezione rimane sconosciuta nel 60% dei casi pertanto si è potuto dimostrare il fallimento di una strategia vaccinale rivolta alla sola protezione delle categorie a rischio (figura 5). E' evidente quindi che solo una vaccinazione di massa ci può permettere di realizzare l'eradicazione dell'epatite B che rimane l’obiettivo finale dell’OMS. Per tutti questi motivi l'Advisory Committee on Immunization Pratice (ACIP), l'American Academy of Pediatrics (AAP) e l'American Academy of Family Physicians (AAFP) raccomandano attualmente una immunizzazione di massa in età pediatrica anche per i paesi a bassa endemia. Questa strategia di intervento è quella già attuata in Italia in base alle vigenti normative che prevedono due momenti di intervento nel corso del primo e del dodicesimo anno di vita. Nel primo anno la vaccinazione anti epatite B viene associata alle altre vaccinazioni obbligatorie, difterite, tetano, polio, al 3°, 5° ed 11° mese di vita, visto che tale associazione non ha influenza negativa sulla sieroconversione anti-HBs, ma anzi sembra potenziarla. L'intervento vaccinale nel corso del 12° anno di vita verrà effettuato per i primi dodici anni dall'entrata in vigore della legge, cioè limitatamente al "periodo necessario per ottenere una saldatura immunitaria fra i primi nuovi nati e gli ultimi dodicenni". I motivi che hanno consigliato di procedere alla sistematica vaccinazione di tutti i soggetti a questa età derivano da una attenta valutazione della attuale situazione epidemiologica italiana. In analogia con altre nazioni industrializzate, infatti, anche nel nostro paese i tassi di morbosità calcolati dal programma SEIEVA dimostrano che la massima incidenza delle infezioni da HBV si verifica tra i 15 e i 30 anni, vale a dire nel periodo di iniziazione all'attività sessuale e all'uso di droghe per via endovenosa. Anche il protocollo previsto per gli adolescenti prevede tre dosi vaccinali: le prime due separate un mese l'una dall'altra la terza dopo 6 mesi. La legge che introduce la vaccinazione anti-epatite B tra quelle obbligatorie dell'infanzia non sopprime l'indicazione vaccinale per le categorie a rischio per le quali il vaccino è fornito gratuitamente. Tra queste una particolare importanza viene riservata ai neonati da madre HBsAg positiva e per la loro identificazione viene riconfermato l'obbligo dell'accertamento dello stato di portatore mediante il dosaggio dell' HBsAg per tutte le gestanti durante il 3° trimestre di gravidanza. Per questi neonati l'immunoprofilassi attiva deve essere associata alla somministrazione delle immunoglobuline specifiche. La somministrazione delle Immunoglobuline Iperimmuni alla nascita è universalmente accettata e deve essere effettuata alla dose di 0.5 ml/Kg entro le prime 12 ore di vita mentre l'impiego di multiple dosi di queste non offre ulteriori vantaggi. Per quanto riguarda l'immunoprofilassi attiva la maggior parte degli Autori, considerando l'elevato potere immunogeno del vaccino in discussione, ne suggerisce l'inizio nei primi giorni di vita con un protocollo che prevede la somministrazione di tre dosi vaccinali la seconda e la terza delle quali somministrate rispettivamente un mese e sei mesi dopo la prima. Al di fuori del periodo neonatale, invece, due dosi, somministrate a distanza di due mesi l'una dall'altra, sarebbero ugualmente sufficienti ed efficaci. Anche nei neonati pretermine la risposta alla vaccinazione è buona e sovrapponibile a quella dei nati a termine . Tuttavia nei prematuri con peso alla nascita inferiore a 1000 g è stata segnalata una minore percentuale di sieroconversione.
Come comportarsi se lo stato antigenico di una donna non è noto al momento del parto? L’atteggiamento che riteniamo più opportuno è riportato in figura 6.
Un protocollo di immunoprofilassi passiva-attiva è previsto anche nella prevenzione post contagio da attuarsi, ad esempio, dopo puntura accidentale con ago infetto. In questa circostanza, tuttavia, la somministrazione di immunoglobuline può non essere indispensabile: infatti esistono segnalazioni che dimostrano come un'ottima e paragonabile efficacia protettiva si possa ottenere anche con la sola immunoprofilassi attiva mediante un protocollo vaccinale accellerato che prevede la somministrazione di tre dosi di vaccino, la seconda e la terza delle quali rispettivamente 2 e 6 settimane dopo la prima. Il vaccino anti epatite B viene somministrato per via intramuscolare nella regione anterolaterale della coscia per i bambini di età inferiore a 2 anni e nella regione deltoidea per i bambini più grandi, gli adolescenti e gli adulti. La somministrazione in altre sedi, come ad esempio la regione glutea, sembra ridurre l’immunogenicità del vaccino ed è pertanto sconsigliata. La somministrazione per una via diversa dalla intramuscolare, per es. l’intradermica, pur non essendo consigliata per le vaccinazioni standard, in quanto dà luogo ad un titolo anticorpale più basso, può essere utilizzata con successo in particolari categorie di soggetti non responder al protocollo classico. Questa evenienza tipica dell’anziano ed abbastanza frequente nell’adulto, in età pediatrica è senza dubbio poco usuale. Tuttavia anche nel bambino alcuni fattori come l’obesità, il sito di inoculazione, alcune malattie tra cui soprattutto un’ immunodeficienza congenita o acquisita, possono influenzare negativamente la risposta al vaccino. Sono stati proposti numerosi tentativi per il recupero di questa categoria. Tuttavia nella pratica è stato dimostrato che l’utilizzo della via intradermica può indurre una risposta anticorpale anche nei soggetti precedentemente non responders. Viene effettuata mediante l’inoculazione di 3-4 microdosi di Antigene (3 mg) distanziate di circa 15 giorni l’una dall’altra (figura 7). I titoli anticorpali ottenuti sono in genere bassi e quindi si suggerisce di effettuare un monitoraggio post vaccinale in modo da eseguire, quando opportuno, eventuali richiami per via IM. Un altro problema di importanza pratica si pone ogni qual volta che un bambino ha interrotto il regolare ciclo vaccinale. A differenza di quanto avviene per altre vaccinazioni, per la vaccinazione anti-epatite B non esistono regole codificate. Alcuni autori suggeriscono di non superare un intervallo di 3-4 mesi tra la prima e la seconda dose, mentre sembra ininfluente un ritardo tra la seconda e la terza dose. Qualora il protocollo venga interrotto dopo la prima dose la seconda e la terza devono essere somministrate ad un intervallo di 3-5 mesi l’una dall’altra. I soggetti che abbiano interrotto la vaccinazione dopo la seconda dose possono completarla in qualsiasi momento. In casi dubbi, soprattutto per le categorie a rischio, è opportuno verificare la avvenuta sieroconversione con il dosaggio di anti-HBs. Ancora non completamente risolto è il problema riguardante la durata della efficacia protettiva legata alla vaccinazione e la necessità di dosi di richiamo. E' stato dimostrato che i livelli anticorpali diminuiscono con il tempo; il declino degli anti-HBs al di sotto dei livelli considerati protettivi (<10 UI/L) si verifica tanto prima quanto minore è stata la risposta al ciclo vaccinale. A questo proposito non c’è una normativa stabilita, d'altra parte il richiamo vaccinale effettuato in soggetti regolarmente responders alla vaccinazione, ma che non hanno più anti-HBs dosabili determina, secondo alcuni Autori e anche in base alla nostra esperienza, un pronto richiamo anamnestico con raggiungimento dei livelli anticorpali in alcuni casi addirittura superiori a quelli ottenuti precedentemente al termine del ciclo vaccinale primario. Per questo motivo pare giustificato affermare che la memoria immunologica persiste nonostante la perdita del titolo anticorpale. Non è ancora chiarito se al persistere della memoria immunologica si accompagni il persistere dell'efficacia protettiva, tuttavia alcuni Autori pongono in dubbio l'effettiva necessità dei richiami vaccinali . Comunque recentemente negli Stati Uniti l'Immunization Pratice Advisory Committe non ha ritenuto utile suggerire richiami vaccinali prima che siano trascorsi 10 anni dall'immunizzazione.

Ilvirus dell’epatite C, un virus ad RNA caratterizzato da una elevata variabilità genetica (figura 8) è stato identificato nel 1989. E’ l’agente responsabile di oltre il 90% delle epatiti NANB. Non è una infezione particolarmente frequente in età pediatrica e questo probabilmente è in relazione al fatto che alcune vie di trasmissione che erano altamente efficaci nella diffusione dell’epatite B, come la trasmissione verticale, e il contagio intrafamiliare sono poco efficienti nella trasmissione dell’HCV. Per questo motivo vi sono ancora pochi dati sulle caratteristiche epidemiologiche eclinico evolutive dell’infezione cronica da HCV acquisita in età pediatrica. In un nostro studio multicentrico attualmente in corso di pubblicazione su una casistica di oltre 100 pazienti nel 39% di essi era riscontrabile una storia di trasfusioni prevalentemente nel periodo perinatale,nel 44% erano bambini nati da madre anti-HCV positiva, nel 3% c’era una storia di ripetuti interventi chirurgici e nel 14% la sorgente era sconosciuta. Tuttavia analizzando i bambini infettati dopo il 1991, anno di introduzione dello screening dei donatori si può vedere che nel 98% dei casi sono bambini nati da madre anti-HCV positiva e nel 2% sono stati adottati. In conseguenza dopo l’introduzione dello screening per l’anti-HCV delle unità trasfusionali, le trasfusioni di sangue non svolgono più un ruolo di qualche rilievonell’ulteriore diffusione dell’infezione. La trasmissione verticale pur rara (figura 9), sembra essere oggi la via di contagio più frequente. Da un punto di vista clinico l’epatite acuta è rara generalmente l’infezione decorre quasi sempre verso la cronicità in maniera subclinica (figura 10). Per quanto riguarda la prevenzione oltre alle procedure generiche di igiene determinante è stato come già detto lo screening dei donatori. Tuttavia la disponibilità di un vaccino efficace è una delle più importanti aspettative dei prossimi anni.
Molti sono gli studi in questo senso, tuttavia lo sviluppo di un vaccino efficace e ad ampio spettro contro il virus dell’epatite C è molto difficile soprattutto per l’eterogeneità genetica e sierologica di questo virus. Questa variabilità virale presumibilmente è uno dei fattori più importanti nelle reinfezioni e nei meccanismi che regolano la cronicizzazione. Le ricerche per questo motivo sono ancora ad una fase preliminare; si cerca innanzitutto di identificare gli anticorpi neutralizzanti e di approfondire le tecniche di vaccinazione con materiale genico. E’ comunque fondamentale anche mettere a punto dei metodi per la coltivazione in vitro del virus, step importante nella produzione di tutti i vaccini.
Per quanto riguarda la ricerca di anticorpi neutralizzanti recenti studi hanno dimostrato che esiste un legame tra alcune proteine dell’envelope dell’HCV e alcune cellule bersaglio umane tra cui epatociti, linfociti ecc. Gli stessi studiosi hanno potuto dimostrare che vaccinando scimpanzé con tali proteine ricambianti espresse da cellule di mammifero è possibile indurre la produzione di anticorpi capaci di bloccare il legame virus-cellula (figura 11). Non è ancora molto chiaro se tali anticorpi possono prevenire lo sviluppo della malattia da HCV. Siamo quindi molto lontani dalla produzione di un vaccino che risponda alle attese, ma i primi risultati sembrano incoraggianti anche se il problema dell’eterogeneità è tutto da risolvere.