Le infezioni respiratorie ricorrenti.
Un problema che non tramonta mai

Immaturità ed inesperienza immunologica, insieme alla fisiologica tendenza alla soppressione dei meccanismi immunitari (che il bambino conserva fino ai due anni di vita, ricordo sia del trattato di non aggressione immunologica stretto con la madre durante la gravidanza sia della necessità di sviluppare tolleranza verso il self) fanno sì che inevitabilmente in età prescolare i bambini sviluppino malattia come conseguenza di infezione più facilmente rispetto alle età successive.
Se un adenovirus si diffonde in una scuola materna, esso infetta il 60% dei bambini e ben l'85% dei bambini infettati sviluppa la malattia conseguente. Per un bambino più grande o per un adulto la malattia rappresenta invece l'eccezione. Per le loro caratteristiche anatomiche e funzionali le vie aeree sono il bersaglio preferenziale di infezione e quindi di malattia conseguente ad infezione in età pediatrica.
Nel bambino normale di età inferiore ai 6 anni sono attesi in un anno fino a 6 episodi di malattia da infezione delle vie aeree. Il 75% di questi episodi sono a carico delle vie aeree superiori e nell'80% dei casi sono dovute a virus. Alcuni bambini si caratterizzano per un’incidenza di malattie da infezione respiratoria che supera quella attesa per l’età. Questi bambini sono definiti bambini con infezioni respiratorie ricorrenti (IRR).

Andare incontro a più di 6 infezioni/anno o più di 1 infezione/mese nel periodo di massima esposizione che va da ottobre a febbraio in un bambino che non evidenzi condizioni patologiche di base che giustifichino il recidivare delle infezioni (quali le immunodeficienze primitive, l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana, la fibrosi cistica, la sindrome delle cilia immobili od anomalie anatomiche congenite delle vie aeree) definisce la condizione di IRR. Una recente indagine epidemiologica su una numero elevato di bambini valutati su tutto il territorio nazionale ha dimostrato che il 6% dei bambini italiani in età prescolare può essere definito bambino con IRR.
Rispetto ai bambini con patologia grave di base, il bambino con IRR non va incontro a ripetuti gravi episodi generalizzati (sepsi) od a carico di altri distretti (cute, digerente, sistema nervoso centrale) oltre a quello respiratorio, le infezioni sono prevalentemente delle alte e non delle basse vie aeree, non differiscono per durata e gravità da quelle dei bambini con normale incidenza di malattia delle vie aeree ed il recidivare delle infezioni ha un andamento stagionale autunno-invernale. I patogeni causa di malattia sono quelli comuni, in larga maggioranza virus quali i rhinovirus, i virus parainfluenzali tipo 1, 2, 3 e 4 ed i virus influenzali tipo A e B. Lo Streptococco beta-emolitico di gruppo A rappresenta il più importante agente batterico essendo causa di circa il 20% degli episodi di malattia da infezione respiratoria, seguito a distanza da Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae e Moraxella catarrhalis. E' di recente rilievo la capacità di infezione intracellulare dello Streptococco b-emolitico di gruppo A. L'infezione intracellulare cronica condiziona il periodico ripetersi di malattia.

I fattori ambientali sono fondamentali nell'innesco delle IRR. Il principale è costituto dall'immissione precoce in comunità infantili. L’immissione alla scuola materna ed ancor più all’asilo nido aumentano la densità di rischio di incontrare patogeni delle vie aeree e quindi il rischio di sviluppare malattia, accresciuto dalla ridotta capacità del bambino di passare l’infezione in maniera asintomatica. Anche in assenza di altri fattori ambientali favorenti, la socializzazione raddoppia il numero di malattie da infezione delle vie aeree. E' stato ampiamente dimostrato che il numero degli episodi di malattia da infezione delle vie aeree aumenta in proporzione con il numero dei bambini che frequentano l'asilo nido o la scuola materna, mentre è inversamente proporzionale all’età ed alle dimensioni degli ambienti. E' molto più probabile l'innesco di IRR in bambini che frequentano strutture gestite da personale professionalmente non preparato o che non siano collocate in aree protette dall'inquinamento. Benché il problema sia più teorico che pratico, in considerazione della bassa natalità nel nostro paese, l’elevato numero di bambini conviventi in ambiente domestico può rappresentare un fattore di innesco delle IRR con meccanismo analogo a quello della precoce socializzazione.

Coloro che fumano in ambienti frequentati dal bambino costituiscono il secondo fattore di innesco delle IRR. Il fumo passivo di tabacco determina nel bambino un’aumentata frequenza di malattie da infezione delle vie aeree (un incremento superiore al 50%), di tosse cronica, di crisi broncoostruttive, di ospedalizzazione e di morte per patologia dell’apparato respiratorio. Il danno da fumo passivo nel bambino è essenzialmente legato ad un’inibizione dei meccanismi difensivi delle vie aeree, quali l’epitelio ciliato ed i macrofagi alveolari. Inoltre il fumatore, spesso bronchitico cronico, rappresenta un inesauribile serbatoio di patogeni per il bambino. E' stato dimostrato che non vi è alcuna differenza nei livelli di cotinuria fra i bambini i cui genitori ammettono di fumare in qualunque ambiente domestico ed i bambini i cui genitori sostengono di fumare in ambiente domestico ma lontano dal bambino. Ciò dipende da un insieme di fatti: l'affermazione dei genitori spesso non corrisponde alla verità, i prodotti generatisi dalla combustione del tabacco persistono negli ambienti per oltre 24 ore e passano facilmente da un ambiente all'altro, e ben difficilmente vi sono aree di casa che non siano frequentate dal bambino.

Anche l’inquinamento ambientale rappresenta un fattore favorente l’insorgenza di IRR, con meccanismo analogo all’inalazione passiva di fumo di tabacco. Risiedere in aree urbane con elevato tasso di industrializzazione comporta, infatti, una maggiore frequenza di malattie da infezione respiratoria e tosse cronica rispetto a quanto non accada in bambini residenti in aree rurali. Indagini epidemiologiche hanno chiaramente dimostrato che la richiesta di prestazioni mediche in età pediatrica ha un andamento che segue la maggiore o minore presenza di inquinanti nell'aria.

A differenza dei fattori ambientali, i fattori immunologici hanno un ruolo pressoché nullo nell’innesco delle IRR. E' definitivamente appurato che il bambino con IRR non ha condizioni macroscopiche di difetto immunitario. Di volta in volta sono stati descritti deficit molto selettivi quali quello del recettore IIIA (CD16-II) delle cellule natural killer, di sintesi di IL-12, del fattore I del complemento, della risposta ai polisaccaridi, della risposta con IL-1 alle endotossine, della lectina legante il mannano, del recettore per l'interferone-gamma. Peraltro, queste condizioni sono innanzitutto rare e sono essenzialmente delle immunodeficienze primitive che determinano una aumentata frequenza di infezioni da patogeni molto selettivi come i batteri capsulati, i virus erpetici od i micobatteri. In alcune casistiche di bambini con IRR sono stati invece rilevati livelli di IgA o sottoclassi delle IgG inferiori a quelli attesi per l’età. Il difetto selettivo di sottoclassi delle IgG è inquadrato fra le immunodeficienze primitive come una condizione non rara definita dalla carenza di una o più sottoclassi di IgG, anche associata a difetto di IgA, con livelli sierici di IgG totali generalmente nell'ambito dei valori normali per l'età. Le IgG1 da sole rappresentano il 70% delle IgG totali e solo in caso di una loro riduzione (che rientra peraltro nella definizione dell'immunodeficienza comune variabile) o di una riduzione delle IgG2 (che rappresentano il 25% delle IgG totali) si determina ipogammaglobulinemia. Difetti di IgG4 sono difficilmente definibili per la grande variabilità di livelli che si rileva anche nella popolazione generale. Il difetto di IgG2 è quello più frequentemente rilevato in età pediatrica e potrebbe favorire infezioni da batteri capsulati; quello di IgG3 è più frequente in età adulta. Più in generale, mancano ancora metodiche standardizzate per il dosaggio delle sottoclassi e non sono disponibili parametri di riferimento confrontabili. Il significato clinico del difetto selettivo di sottoclassi delle IgG quindi resta da definire nell'ambito delle immunodeficienze primitive ed ancor più in quello del bambino con IRR. Di fatto, il recupero di normali livelli della sottoclasse carente è preceduto nel bambino con IRR dal ripristino di una normale frequenza di malattie da infezione respiratoria, suggerendo la scarsa consistenza di questo difetto nel determinismo delle IRR. Anche la risposta cellulo-mediata dai linfociti T è stata talora descritta come ridotta, particolarmente nella capacità di esprimere in corso di attivazione le molecole di classe II del complesso maggiore di istocompatibilità. Peraltro, numerosi studi hanno dimostrato nel bambino con IRR una normale risposta in vitro ai mitogeni.

Alterazioni immunologiche modeste, rilevabili fugacemente in alcuni bambini con importante recidivare di infezioni, sono invece dovute all’immunodepressione provocata da patogeni, prevalentemente di origine virale, che danno un contributo non tanto all'innesco quanto forse al mantenimento della condizione di IRR, mettendo in atto un meccanismo di feed-back positivo fra immunodepressione secondaria ed infezioni. L’effetto immunodepressivo più importante è determinato da numerosi tipi di virus sul numero e/o la funzionalità dei linfociti T. Raramente alcuni virus possono danneggiare i linfociti con un’infezione diretta della cellula tanto da determinare un effetto citopatico. Molto più frequentemente sono ridotte le funzioni di lusso costituite dalle attività professionali, quali la produzione di IL–2 e di citochine attivanti la fagocitosi. Modificazioni dei recettori di membrana determinano alterazioni dell‘homing e conseguente linfopenia nelle strutture linfatiche o nel circolo periferico. Marcata attività di inibizione della funzionalità dei linfociti è svolta dai virus Coxachie, Echo, Influenza e Parainfluenza come anche da Adenovirus e virus herpetici. E' probabile che l'infezione da virus di Epstein-Barr giochi un ruolo superiore a quanto precedentemente ritenuto. Il meccanismo di azione del virus di Epstein-Barr è oltremodo raffinato, esplicandosi tramite la sintesi di una molecola analoga di IL-10 che reprime a livello genico la sintesi di TAP1, proteina che accompagna il peptide antigenico dall'interno della cellula immunitaria alla membrana per associarlo alle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità. Un’azione depressiva è messa in atto da virus anche nei confronti dei macrofagi (che, come cellule presentanti l'antigene, hanno un ruolo determinate nell'inizio della risposta immunitaria) e dei granulociti neutrofili. E' stata dimostrata la capacità di numerosi virus di inibire la chemiotassi granulocitaria tramite un meccanismo diretto sulla membrana cellulare, senza che occorra alcun effetto citopatico o che si sviluppi replicazione virale all'interno della cellula.
In misura minore le funzioni immunitarie possono essere debilitate da batteri che determinano proteolisi sulle IgA, attivazione del complemento, incremento della funzione soppressiva dei linfociti T, riduzione dell’attività microbicida. Le infezioni batteriche probabilmente hanno un ruolo maggiore nel danno a livello delle cilia, dell'epitelio e della reologia del muco. Questo danno è mediato dallo stress ossidativo a sua volta innescato dalla flogosi conseguente all'intervento dei neutrofili nell’area sede dell’infezione batterica.
Il bambino con IRR subisce probabilmente più del bambino con normale frequenza di malattie da infezione delle vie aeree gli effetti immunosoppressivi dell'infezione. E' stato infatti osservato che dopo un'infezione delle vie aeree i bambini con IRR hanno tempi più lunghi di recupero dei normali livelli di linfociti T. E’ possibile che vi siano meccanismi genetici di sottofondo a questa condizione di maggiore sensibilità immunologica alle infezioni, essendo stata rilevata una predisposizione familiare allo sviluppo di IRR.

E' stato ampiamente dimostrato che le IRR, e l'eventuale difetto immunologico secondario, sono una condizione benigna ed autoresolventesi nel corso di uno o due anni. Le IRR non richiedono alcuna indagine diagnostica, poiché l'anamnesi familiare (negativa per immunodeficienza primitiva, infezione da virus dell'immunodeficienza umana, fibrosi cistica od altra patologia grave di base), l'anamnesi personale (che evidenzia un numero maggiore ma non una maggiore gravità di malattie da infezione delle vie aeree con andamento stagionale autunno-invernale) e la visita (che evidenzia l'assenza di condizioni patologiche nei periodi intercritici ed un normale accrescimento) sono sufficienti per la diagnosi differenziale. Nei casi dubbi può essere effettuato l’emocromo con formula (per determinare il numero di linfociti circolanti ed evidenziare quindi difetto di linfociti T, che costituiscono l'80% dell'intera popolazione linfocitaria) ed il dosaggio dei livelli sierici di IgG, IgA e IgM. E' probabilmente ancora sottovalutata la frequenza delle condizioni di febbre periodica, e soprattutto della sindrome di periodic fever, aftous stomatitis, pharingitis ed adenitis (PFAPA) che si presenta anche come faringite ed adenite mimando quindi un'infezione respiratoria. Peraltro, un'anamnesi ben condotta è dirimente nella diagnosi differenziale. Nei casi dubbi è possibile effettuare il dosaggio delle IgD sieriche.

Non sono necessarie terapie preventive con antibiotici o trattamenti tendenti a migliorare od esaltare le condizioni immunologiche. L’impiego di penicilline ritardo non trova alcuna giustificazione, considerando che solo una frazione di infezioni sono causate da Streptococco beta-emolitico di gruppo A e che anche nel caso di infezione cronica intracellulare questa pratica non avrebbe successo per la pressochè nulla capacità di questa classe di antibiotici di penetrare all’interno della cellula. A differenza di molti lavori gravati da biases importanti, lavori condotti in doppio cieco, con controllo del placebo e su casistiche di adeguata numerosità hanno evidenziato che non esiste alcuna prova convincente dell’utilità clinica di prodotti immunostimolanti. Il bambino con IRR può effettuare il normale programma di vaccinazioni sia obbligatorie sia raccomandate.

E’ importante il colloquio con i genitori allo scopo di spiegare la benignità e transitorietà del fenomeno cercando di sdrammatizzare l'inevitabile ricaduta psicologica delle IRR sui genitori. Il colloquio è fondamentale per cercare di individuare i fattori ambientali che possono aver favorito l'innesco delle IRR. Deve essere effettuato ogni sforzo per convincere i genitori ad evitare l'esposizione del loro bambino al fumo passivo di tabacco in qualunque ambiente domestico. Fatte salve condizioni di necessità, devono essere convinti ad evitare una socializzazione estremamente precoce del loro bambino. Quando una socializzazione molto precoce non è evitabile, devono essere forniti ai genitori i parametri per selezionare nella maniera migliore l'asilo nido o la scuola materna. Deve anche essere spiegato loro il concetto della convalescenza immunologica, in base al quale è consigliabile attendere qualche tempo dopo la fine delle manifestazioni cliniche di un episodio di malattia da infezione delle vie aeree prima di inserire nuovamente il loro bambino nella comunità infantile frequentata. Quando la socializzazione sarebbe evitabile, deve essere spiegata loro la differenza fra infezione e malattia cercando di convincerli che il recidivare di malattia è un meccanismo di immunizzazione costoso in termini di qualità di vita, rispetto a quanto ottenibile in età successiva con infezioni clinicamente inapparenti. Sono innegabili i vantaggi psicologici della socializzazione, ma deve essere sottolineato che in presenza di serio recidivare di infezioni il bambino può comunque frequentare solo sporadicamente la comunità infantile, trascorrendo buona parte delle sue giornate comunque a casa, per di più malato.