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8º CONVEGNO PEDIATRICO (2003)
L’interpretazione degli esami immunologici
Chiara Azzari, Lucien Rojas Saldias, Eleonora Gambineri,
Maria Moriondo, Letizia Betti, Alberto Vierucci
Dipartimento di Pediatria – Università di Firenze
Ospedale Pediatrico A.Meyer - Firenze
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Il primo sospetto di immunodeficienza congenita è indubbiamente clinico. Un bambino che si è ammalato troppo spesso o che è andato incontro a complicanze a seguito di patologia infettiva o ad un inusuale protrarsi della sintomatologia può far sospettare un difetto immunologico. Ci sono certamente alcuni dati che possono suggerire che si tratti solo di un bambino con infezioni respiratorie ricorrenti, patologia benigna autolimitantesi. Tra questi, ad esempio, il fatto che il bambino si ammali solo in inverno, il fatto che abbia iniziato ad ammalarsi solo all’ingresso in comunità, che abbia avuto solo infezioni delle alte vie respiratorie. Nessuno di questi dati ci dà però la certezza che non esita alcun problema immunologico. Non dobbiamo dimenticare ad esempio che l’immunodeficienza comune variabile non insorge quasi mai prima di 2 anni (talvolta insorge addirittura nell’adolescente o nell’adulto) e si verifica in soggetti che prima erano in perfette condizioni di salute.
D’altra parte è fondamentale effettuare al più presto una diagnosi di immunodeficienza congenita; sappiamo infatti che la possibilità e la qualità di vita dipendono fortemente, in un bambino con tale patologia, da una diagnosi precoce e da un pronto intervento terapeutico. Non è più accettabile che un bambino venga diagnosticato come immunodeficiente dopo che ha subito 2 episodi di meningite. Per questo non si deve mai sottovalutare un bambino che si ammali più del necessario o con gravi infezioni. Alcuni semplici esami di laboratorio ci permettono, con rapidità e basso costo, di diagnosticare od escludere le patologie più gravi.
Esistono esami di primo, secondo e terzo livello. Tra gli esami di primo livello abbiamo l’emocromo, il protidogramma, il dosaggio delle immunoglobuline frazionate.
Gli esami di secondo e terzo livello comprendono le sottoclassi delle IgG, le sottopopolazioni linfocitarie, lo studio della funzionalità dei neutrofili e,tra gli esami più complessi, lo studio della funzionalità linfocitaria, con risposta proliferativa a mitogeni ed antigeni, i dosaggi di citochine, le ricerche genetiche.
La clinica ci indirizza già verso un sospetto clinico e quindi ci suggerisce le prime scelte di esami di laboratorio. Un quadro clinico in cui predominano gli ascessi sia cutanei che di organi interni ci indirizzerà ad esempio verso una patologia del granulocita neutrofilo, o verso una sindrome da iper-IgE; infezioni respiratorie ricorrenti di alte e basse vie ad eziologia batterica ci indirizzeranno invece verso un deficit anticorpale, infezioni severe virali o micotiche sono più tipiche di deficit immunitario del settore cellulare.
I primi esami da richiedere naturalmente sono i test di primo livello.
L’emocromo ci permetterà di diagnosticare una neutropenia o una linfopenia. Nel caso della neutropenia sarà importante effettuare ulteriori esami di approfondimento: un emocromo eseguito con rigorosa regolarità una volta a settimana per 6 settimane ci permetterà di escludere o confermare una neutropenia ciclica, la ricerca di anticorpi antineutrofilo
ci indirizzerà ad una forma autoimmune, valori stabilmente bassi possono indicare una neutropenia severa. I trattamenti delle varie forme sono diversi e complessi, richiedono il supporto di un centro specializzato, ma già la certezza che il paziente si trova a valori di neutrofili <500/mm3 ci sarà di grande utilità, perché ci indurrà ad istituire una profilassi antibiotica che verrà continuata fino a che saranno conclusi gli accertamenti diagnostici e sarà decisa la terapia a lungo termine.
Nel sospetto di un deficit anticorpale l’esame più importante non è il protidogramma, in quanto esso dà solo un’informazione imprecisa (mediante il livello delle g-globuline) dei livelli anticorpali. E’ molto più utile e preciso eseguire subito un dosaggio di immunoglobuline frazionate. Dobbiamo ricordare che non è importante solo il livello di IgG o la diagnosi di deficit di IgA. Anche i valori di IgM sono estremamente utili nell’indirizzarci ad una diagnosi, in particolar modo nel bambino di pochi mesi. Come è noto infatti, le IgG passano la placenta mentre IgA ed IgM non passano la barriera placentare. Le IgA ed IgM sono quindi, nel bambino di pochi mesi, un marker più sicuro della capacità di sintesi anticorpale. Un bambino di 3-4 mesi, infatti, può avere un valore di IgG che rientra nella norma perché sono ancora presenti anticorpi di origine materna, ma se i livelli di IgA e di IgM sono al di sotto dei limiti di dosabilità è fortemente sospettabile un difetto di sintesi anticorpale, tipico ad esempio della a-g-globulinemia congenita (o malattia di Bruton). Al contrario, valori di IgG paragonabili o addirittura più bassi, associati a normali livelli di IgM indirizzano piuttosto verso una ipo-£^-globulinemia transitoria del lattante. Anche in questo caso il trattamento è diverso e si basa essenzialmente sui livelli di IgG: il trovare livelli di IgG < 200 mg/dl ci indurrà comunque a contattare con estrema urgenza un centro di immunologia al fine di istituire al più presto una terapia sostitutiva con immunoglobuline e.v.
Il solo deficit di IgA con normalità degli altri valori di immunoglobuline indirizzerà ad una diagnosi di deficit parziale o assoluto di IgA. Questo è spesso associato ad altri difetti immunologici, quali un deficit di sottoclassi IgG2 e IgG4. In presenza di un deficit di IgA sarà opportuno, quindi, effettuare un dosaggio delle sottoclassi IgG.
Un quadro clinico di otiti ricorrenti o, più genericamente, di infezioni ricorrenti delle vie aeree può associarsi ad un deficit di IgG2. Nella maggioranza dei casi il deficit parziale di tale sottoclasse è transitorio e la prognosi della malattia è benigna. È comunque importante ricordare che tale deficit predispone ad infezioni da germi capsulati quali meningococco, pneumococco ed Haemophilus influenzae. Per questo motivo una volta individuata tale alterazione è importante effettuare le vaccinazioni specifiche, utilizzando sempre vaccini coniugati e, in casi selezionati, facendo seguire alla prima vaccinazione una con ceppi non coniugati.
Importante completamento degli esami di primo livello è il PRIST, o dosaggio delle IgE totali. Tale esame non consente solo di individuare una diatesi allergica, ma permette, in caso di patologia batterica ascessualizzante, di sospettare una sindrome da iperIgE, caratterizzata da livelli di IgE mai inferiori a 2000 e da una clinica tipica di immunodeficienza congenita.
Tra i test di secondo livello abbiamo le sottopopolazioni linfocitarie, che ci permettono di confermare alcuni sospetti diagnostici, come l’ a-g-globulinemia congenita, caratterizzata dall’assenza completa di linfociti B (CD19). Le alterazioni nella distribuzione delle sottopopolazioni linfocitarie sono spesso conseguenza e non causa di frequenti infezioni. Questo è il caso, ad esempio, dei deficit di CD4, frequentemente presente nei pazienti con infezioni respiratorie ricorrenti. Solo la conferma di tale risultato effettuata in un periodo di completo benessere, a distanza di mesi dall’ultimo episodio infettivo, ci permetterà di individuare un difetto primitivo di CD4.
Lo studio della funzionalità dei neutrofili è un esame estremamente complesso e raffinato, da effettuarsi nel sospetto di patologia non numerica ma funzionale dei granulociti. E’ uno studio che analizza la capacità dei neutrofili di fagocitare i batteri, la loro capacità di ucciderli (attività di killing), la capacità di produrre metabolici dell’ossigeno dotati di attività battericida. Quest’ultima è un’indagine particolarmente importante, perché lo studio del metabolismo ossidativo permette di effettuare la diagnosi di malattia granulomatosa cronica o dello stato di portatore. Il difetto del burst ossidativo che si ha nel paziente con granulomatosi cronica è tipicamente un difetto totale ed assoluto, non si ha una riduzione nei valori dei test specifici (NBT test o test con di-idro-rodamina) ma un’assenza completa dell’attività enzimatica. Una riduzione dell’NBT test si troverà invece nelle femmine portatrici della forma X-linked
di granulomatosi cronica.
Ancora più approfondito è lo studio della risposta in vitro ai mitogeni, che permette di valutare la funzionalità dei linfociti. Tale esame deve essere limitato a casi molto selezionati, quando ad esempio si desideri confermare la diagnosi di immunodeficienza comune variabile. In alcuni casi, infatti, è possibile che la distribuzione delle sottopopolazioni linfocitarie risulti perfettamente normale, mentre la funzione proliferativa dei linfociti è fortemente deficitaria. Il deficit anticorpale associato al deficit funzionale linfocitario permette di sospettare un’immunodeficienza comune variabile.
La grande complessità delle sindromi da immunodeficienza congenita e il gran numero di quadri clinici diversi che esse determinano richiede che in presenza di significative alterazioni degli esami si ricorra alla discussione con centri immunologici specializzati. |
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