9º CONVEGNO PEDIATRICO (2004)

UNA MESSA A PUNTO SUI FARMACI PER LA TOSSE SECONDO L’EBM

Stefano Miceli Sopo
Dipartimento di Scienze Pediatriche medico-chirurgiche e Neuroscienze dello sviluppo
Pol. A. Gemelli – Università Cattolica del Sacro Cuore – Roma
stefano.micelisopo@poste.it

Il Quesito Clinico Strutturato

1. Popolazione: nei bambini con tosse acuta non specifica
2. Intervento: l’ uso di prodotti omeopatici, sedativi della tosse (destrometorfano, codeina), antistaminici, mucolitici, decongestionanti, steroidi
3. Confronto: verso un placebo
4. Indicatore di esito: aumenta la percentuale di bambini che hanno significativamente e in maniera clinicamente rilevante meno sintomi quali sonno disturbato, accessi di tosse, tosse di durata superiore ai 7 giorni?

Un primo passo

Non sono pratico di omeopatia, ma ricevo settimanalmente attraverso la posta elettronica un servizio bibliografico, “Doctor’s Guide” (1). Questo servizio, personalizzabile, seleziona gli articoli più letti o prelevati nel corso dell’ ultima settimana relativamente a singole specialità. E avevo notato tempo fa una revisione dal titolo suggestivo (2). Niente di eccezionale ma aggiornato, e a proposito di rimedi come lo zinco, l’ echinacea e la vitamina C (quanto di più prossimo all’ omeopatia o quantomeno alla medicina naturale ho potuto trovare in questa revisione, con tutti i limiti di un’ approssimazione) Leslee ci dice che il loro uso non è giustificato dalle evidenze disponibili, citando anche una revisione sistematica (RS) sull’ echinacea pubblicata nel 2002 nell’ ambito della Cochrane Library.
Quanto ai “rimedi della nonna” o quasi (aria umidificata, lavaggi nasali, dormire con la testa sollevata, bere parecchio, …) l’autore ci comunica che essi sono sicuri e poco costosi e che in letteratura c’è accordo sul fatto che essi dovrebbero costituire la principale forma di trattamento. Ma sulla loro efficacia nel dare sollievo al bambino Leslee non spende una parola che sia una.

Un secondo passo, e poi un terzo, un quarto…

Accedo al classico Pubmed per vedere se riesco a trovare qualche aiuto in merito ai cosiddetti “over-the-counter” o farmaci da banco e altro ancora. Dapprima apro le Clinical Queries di Pubmed, seleziono “Systematic Review” e digito nella stringa “cough and therapy and child*”. Seleziono 4 titoli dai 65 ottenuti, si tratta di 4 RS della Cochrane Library (3-6)

Le RS della Cochrane Library

La più vicina alle mie esigenze è la RS di Schroeder et al (3) la cui conclusione non mi è di grandissimo aiuto: “Non vi sono evidenze scientifiche di buon livello a favore o contro l’ uso dei farmaci da banco per la tosse”. Gli autori hanno esaminato l’ efficacia di antiistaminici, decongenstionanti, mucolitici, espettoranti, sedativi della tosse come il destrometorfano e la codeina. Questa conclusione però riguardava l’ intera RS, e gli studi inclusi avevano arruolato, nella maggior parte dei casi, individui adulti. Per quanto riguarda i bambini, all’ epoca della RS di Schroeder et al (3), gli studi randomizzati erano pochi, 8 in tutto per complessivi 483 bambini studiati. La mia strategia di ricerca mi ha permesso di reperire anche una successiva pubblicazione di Schroeder et al (7), dove praticamente vengono esaminati solo gli studi pediatrici e lì la conclusione è un po’ più decisa: “Basandoci sulle evidenze disponibili, derivanti da un esiguo numero di studi di piccole dimensioni, noi non possiamo raccomandare l’ uso dei farmaci da banco per la tosse come prima scelta terapeutica per i bambini con tosse acuta”.
Un breve commento riguardo alle altre 3 RS che ho ritrovato, tutte chiuse nel 2003. Le due di Chang et al ci dicono che l’ effetto dei cromoni (4) e quello degli anticolinergici (5) somministrati per via inalatoria non è mai stato valutato nell’ ambito di uno Studio Clinico Randomizzato (SCR), perlomeno nei bambini, e che quindi non possono essere raccomandati. Due RS, quindi, che si basano, per giungere alla loro conclusione, sull’ assenza di studi includibili: una conduzione singolare e insolita che comunque è stata ritenuta più che lecita dai curatori della Cochrane Library. La terza, di Pillay et al (6), non è propriamente attinente al quesito clinico affrontato perché riguarda specificatamente la tosse in corso di pertosse. Se la cito è perché è l’ unica RS che includa studi che abbiano valutato il beneficio sulla tosse accessuale derivante dalla somministrazione di steroidi per via orale o parenterale. E beneficio, almeno nella pertosse, non se ne è visto, né con gli steroidi né con la difeniramina né con il salbutamolo né con le immunoglobuline. Anche in questo caso gli studi erano pochi e di piccole dimensioni.

Il terzo passo – Le Linee guida (LG)

Accedo al loro sito di raccolta più classico, la National Guideline Clearinghouse (NGC, www.guideline.gov), digito “cough” e trovo la LG dell’ ICSI del Dicembre 2002 (8). Gli statunitensi di Bloomington ci avvisano di adoperare con molta moderazione i farmaci per il raffreddore e la tosse nei bambini sopra i sei mesi di età (sotto i sei mesi sono quasi del tutto probiti), meglio se cerchiamo di evitarli del tutto e comunque non dobbiamo usarli né con regolarità né di giorno.
Cerco su Medline attraverso Pubmed (nella stringa “cough”, nei limiti “practice guideline”) e trovo le raccomandazioni dell’AAP sull’ uso dei sedativi della tosse codeina e destrometorfano (tra i più adoperati) pubblicate sul numero di Giugno 1997 di Pediatrics (9), che non sono reperibili sul sito NGC neanche digitando proprio proprio “dextromethorphan”, probabilmente perché non sono vere e proprie LG benché su Pubmed siano così indicizzate. L’AAP ci dice in sintesi che:

• la codeina e il destrometorfano non si sono dimostrati efficaci nell’ unico, secondo loro e fino alla loro revisione, SCR (Taylor 1993) che li abbia valutati nei bambini
• sono possibili effetti collaterali anche gravi: la depressione respiratoria da codeina è stata osservata con dosaggi > 5mg/kg/die; gli effetti collaterali con il destrometorfano sono stati osservati solamente a seguito di sovradosaggi
• non li dobbiamo consigliare

Il quarto passo – la ricerca personale degli studi primari

Chissà, son passati circa 3 anni dalla chiusura della più recente ricerca bibliografica sull’ argomento, fatta da Schroeder et al per la loro RS (3), potrebbe essere stato pubblicato qualcos’ altro di utile.
Non è stato per niente facile, sulla tosse si è scritto veramente molto, le ricerche “semplici” danno esito ad una marea di titoli da scorrere, adottando delle restrizioni si ha sempre paura di perdere qualcosa di rilevante. Se proprio volete avere un’ idea del mio percorso date un’ occhiata al box n. 2.
La mia ricerca mi ha condotto al reperimento di due SCR (10, 11) che non erano stati presi in considerazione da chi mi ha preceduto: solo per quello di Paul et al (11) ciò può essere giustificato dalla sua recente pubblicazione.

BOX N. 2
Strategia di ricerca degli studi primari

Stringhe di ricerca
“cough”, “cough and therapy”, “acute cough AND therapy”, “non specific cough AND therapy”, “cough AND sedatives”, “cough AND dextromethorphan”, cough AND codeine”, “cough AND antihistamines”

Limiti
“all child”, “randomized clinical trial”, clinical trial”, “5 years”

Le stringhe di ricerca e i limiti sono stati variamente combinati ottenendo da 751 titoli (la strategia di ricerca più generica) a 3 (una tra le strategie più restrittive). Alla fin fine, la strategia di ricerca più produttiva, in termini di studi primari clinici, randomizzati e verso placebo effettuati con bambini, è stata quella composta dalla stringa “cough and dextromethorphan” senza alcun limite.
E questa strategia, ha dato modo di reperire due studi che, pur rientrando nella suddetta categoria di elezione, non erano stati compresi nelle sintesi di evidenze (RS e LG) esaminate (10, 11):

• Il primo, quello di Korppi et al (10), è indicizzato come “clinical trial” mentre a rigore dovrebbe esserlo come “randomized clinical trial”
• Il secondo, quello di Paul et al (11), non viene ritrovato ponendo tra i limiti “randomized clinical trial” perché (forse) la sua catalogazione è ancora “in process” al momento della mia ricerca

Comunque, che in Pubmed si perdano degli studi, pur con una ricerca corretta, è cosa nota.

Concludendo …

Anche i due ultimi studi che ho potuto esaminare dimostrano l’ inefficacia di destrometorfano o destrometorfano più salbutamolo per via orale (10) e di destrometorfano o difeniramina (11) nel migliorare i sintomi clinici della tosse acuta non specifica nel bambino. Non è stata rilevata alcuna differenza con il placebo. E, nei vari giri fatti dentro Pubmed, l’ occhio mi è caduto l’ occhio sull’ articolo scritto da Veronica e i suoi amici (12) che riportano 3 casi da probabile tossicità da farmaci da banco per la tosse (miscele di più principi attivi) di cui uno fatale e aggiungono una revisione di altri casi analoghi riportati in letteratura fino ad allora.
Alla fine, dunque, non abbiamo farmaci efficaci per curare la tosse acuta non specifica del bambino e forse una tazza di latte caldo con il miele prima di dormire è ancora la cosa migliore che possiamo fare. Perlomeno (o per lo meno ?) non fa male, ha un buon sapore e costa poco.

BOX N. 3
Clinical Bottom line

• I farmaci per la tosse, inclusi destrometorfano e codeina, non sono efficaci nel migliorare i sintomi e la qualità di vita dei bambini affetti da tosse acuta non specifica
• I farmaci per la tosse sono gravati da effetti avversi importanti
• Tutte le revisioni sistematiche, linee guida e raccomandazioni che si sono occupate dell’ argomento sono concordi nello sconsigliarne l’ uso in età pediatrica

Bibliografia

1. Doctor’s Guide. http://www.docguide.com <torna al testo>
   
   
2. Kelly LF. Pediatric cough and cold preparations. Pediatrics in Review 2004; 25: 115-123
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3. Schroeder K, Fahey T. Over-the-counter medications for acute cough in children and adults in ambulatory settings (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. <torna al testo>
   
   
4. Chang A, Marchant JM, McKean M, Morris P. Inhaled cromones for prolonged non-specific cough in children (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
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5. Chang AB, McKean M, Morris P. Inhaled anti-cholinergics for prolonged non-specific cough in children
   (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
   <torna al testo>
   
   
6. Pillay V, Swingler G. Symptomatic treatment of the cough in whooping cough (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. <torna al testo>
   
   
7. Schroeder K, Fahey T. Should we advise parents to administer over the counter cough medicines for acute cough? Systematic review of randomised controlled trials. Arch Dis Child 2002; 86: 170-5
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8. Institute For Clinical Systems Improvement (ICSI). Viral upper respiratory infection (VURI) in adults and children. Bloomington (MN): Institute For Clinical Systems Improvement (ICSI); 2002 Dec. www.guideline.gov <torna al testo>
   
   
9. American Academy of Pediatrics. Committee on Drugs. Use of codeine- and dextromethorphan-containing cough remedies in children. Pediatrics. 1997; 99: 918-20 <torna al testo>
   
   
10. Korppi M, Laurikainen K, Pietikainen M, Silvasti M. Antitussives in the treatment of acute transient cough in children. Acta Paediatr Scand 1991; 80: 969-71 <torna al testo>
    
    
11. Paul IM, Yoder KE, Crowell KR, Shaffer ML, McMillan HS, Carlson LC, Dilworth DA, Berlin CM Jr. Effect of dextromethorphan, diphenhydramine, and placebo on nocturnal cough and sleep quality for coughing children and their parents. Pediatrics 2004; 114: e85-90 <torna al testo>
    
    
12. Gunn VL, Taha SH, Liebelt EL, Serwint JR. Toxicity of over-the-counter cough and cold medications.Pediatrics 2001; 108: E52 <torna al testo>