10º CONVEGNO PEDIATRICO (2005)

ENDOCRINOLOGIA PRATICA QUOTIDIANA

Mohamad Maghnie, Natascia Di Iorgi
Clinica Pediatrica, IRCCS Policlinico S. Matteo, Università di Pavia

Ipotiroidismo subclinico

Si definisce come un'alterazione biochimica caratterizzata da aumento dell'ormone tireotropo (valori di TSH > 5 mU/l), valori normali di FT4 ed assenza di segni clinici di ipotiroidismo. Tale definizione non discrimina, tuttavia, tra soggetti normali con valori di TSH ai limiti della Gaussiana e soggetti con insufficienza tiroidea non conclamata, condizione diagnosticata solo mediante un lungo follow-up.
Nel bambino l'ipotiroidismo subclinico è condizione rara, la sua prevalenza non è nota ed eziologia e strategie terapeutiche sono in parte diverse rispetto all'adulto.
La causa più frequente è la tiroidite autoimmune di Haschimoto associata nel 90% alla positività degli anticorpi anti-perossidasi e a possibile riscontro di anticorpi anti-TSH bloccanti (ipotiroidismo e atrofia tiroidea). E' la più frequente endocrinopatia in età pediatrica in associazione al diabete di tipo 1, più frequente nella femmine (4-7:1), con una prevalenza superiore all'1% e una tendenza all'insorgenza anticipata dall'età puberale ai 6-8 anni. Si associa ad ipotiroidismo subclinico nel 50% dei casi, ad ipertiroidismo transitorio in meno del 10% dei casi, ad ipotiroidismo conclamato ed eutiroidismo nei restanti. La diagnosi è biochimica ed ecografica e l'agoaspirazione si esegue solo in presenza di noduli superiori a 1 cm o di linfonodi sospetti. Tra le cause non immuni di ipotiroidismo subclinico occorre considerare l'ipotesi di mutazioni germinali del recettore per il TSH (TSHR): la resistenza totale al TSHR, da mutazione omozigote o di doppia eterozigosi, si manifesta alla nascita con ipotiroidismo franco associato a disgenesia/ipoplasia della tiroide. La condizione di resistenza parziale, da mutazione eterozigote del recettore, si associa invece ad un valore di TSH normo-elevato: occorre sospettarla in presenza di ipertireotropinemia persistente alla nascita e/o in epoche successive, associata ad assenza di autoanticorpi ed eventuale familiarità per disfunzione tiroidea.
Ad una ipertireotropinemia transitoria neonatale può seguire un ipotiroidismo subclinico nella prima infanzia. Tale condizione, considerata benigna data la sua risoluzione spontanea entro i primi mesi di vita, è stata recentemente riveduta in considerazione del rilievo, durante follow-up a distanza, di una maggiore incidenza rispetto ai controlli di TSH elevato, risposta esagerata al TRH test, presenza di autoanticorpi, anomalie morfologiche tiroidee e mutazioni per il TSHR. Occorre quindi monitorare attentamente tali soggetti anche dopo la normalizzazione dei valori di TSH per le possibili conseguenze neurologiche-intellettive ed, in via per ora ipotetica, sul metabolismo lipidico e sulla funzione cardiaca a distanza.
L'ipotiroidismo subclinico è generalmente “asintomatico”, anche se occorre ricercare segni e sintomi classici quali astenia, apatia, crampi muscolari, secchezza cutanea, intolleranza al freddo, disturbi dell'umore e della memoria. La sua diagnosi è limitata alla ricerca di anticorpi anti-tiroide e alla valutazione ecografica. Decisamente dibattuta, invece, è la necessità di trattamento dell'ipotirodismo transitorio nell'adulto ed ancor più in età pediatrica, in considerazione della mancata dimostrazione che la terapia sostitutiva influisca sulla sua storia clinica, sul livello auto-anticorpale o sulla morbilità associata. L'effetto terapeutico risulta significativo solo per valori di tireotropinemia superiori a 10 mU/l confermati in più misurazioni (a distanza e con metodiche differenti) ed in presenza di autoanticorpi ad alto titolo, anche con valori di TSH inferiori a 10 mU/l, previa esclusione della presenza di anticorpi eterofili. Il trattamento è raccomandato in gravidanza (per incrementi anche lievi di TSH rilevati mediante screening nel primo trimestre) e da valutare in caso di disfunzione ovulatoria, infertilità, dislipidemia, gozzo di dimensioni significative (>2°grado), sintomatologia suggestiva di ipotiroidismo e familiarità per patologia tiroidea.

Sindrome adreno genitale (SAG ) da deficit di 21 idrossilasi non classica

Il deficit di 21 idrossilasi, malattia congenita autosomica recessiva, è responsabile del 90% dei casi di SAG; la mancata idrossilazione del 17-idrossiprogesterone (17-OHP) e del progesterone causa una difettosa produzione di cortisolo e aldosterone ed un eccesso di precursori a monte del blocco enzimatico convertiti in androgeni (androstenedione e testosterone), responsabili di virilizzazione e genitali ambigui nella femmina.
Si distinguono 2 forme, il deficit grave classico ad esordio clinico precoce (neonato-primi anni di vita) e la forma attenuata ad espressione variabile e diagnosi generalmente tardiva. La forma non classica può ricorrere fino al 2% in alcune popolazioni con una stima di 1:1000 dei portatori nella popolazione caucasica. I geni responsabili, CYP21 e CYP21P sono localizzati sul cromosoma 6 tra i loci HLA-B e HLA-DR.
Le manifestazioni cliniche neonatali sono in genere assenti o eccezionalmente limitate, nella femmina, a una lieve ipertrofia clitoridea. In epoche successive il quadro resta silente oppure si evidenzia una sintomatologia attenuata rispetto alla forma classica. Le femmine nella prima-seconda infanzia possono manifestare pubarca ed axillarca precoci, accelerazione della velocità di crescita staturale e ossea e lieve ipertrofia del clitoride. L'esordio può essere posticipato al periodo adolescenziale-adulto con comparsa di sintomi simili a quelli della sindrome da ovaio policistico: irsutismo (60%), irregolarità mestruali (54%), acne (33%). I maschi possono presentare in periodo prepubere pubarca prematuro, accelerazione della crescita staturale e aumento delle dimensioni del pene. Screening effettuati in ambito familiare di pazienti affetti da SAG hanno evidenziato la presenza di forme”criptiche “di deficit di 21-idrossilasi con quadri ormonali compatibili con quelli della forma non classica, ma asintomatiche.
La diagnosi di forma non classica si basa sul test di stimolazione con ACTH, in quanto i valori basali di 17-OHP possono risultare normali. La terapia della forma non classica viene intrapresa esclusivamente nel caso in cui si evidenzino segni di iperandrogenismo. La dose di glicocorticoide necessaria a un buon controllo dei sintomi varia da 8 a 15 mg/m2/die di idrocortisone durante l'accrescimento, prednisone, prednisolone o desametasone (0.25-0.50 mg/die in 1-2 dosi/die) in epoca tardo-adolescenziale. Associazioni terapeutiche possono essere prese in considerazione sia nella femmina in cui i sintomi simil ovaio policistico persistano nonostante adeguata terapia glicocorticoide (analoghi dell'LHRH, ciproterone acetato o contracettivi) o in entrambi i sessi nei casi di pseudo- pubertà precoce (analoghi dell'LHRH).
La statura adulta dei soggetti con SAG non classica non si discosta significativamente da quella del bersaglio genetico, mentre la funzione riproduttiva femminile è molto variabile.

Pubertà precoce (PP)

Tale condizione, definita come la comparsa dei caratteri sessuali secondari prima degli 8 anni nella femmina e dei 9 anni nel maschio è in progressivo aumento (dal 2,5% negli anni '60 al 10% negli anni'90), in particolare nei paesi in via di sviluppo. Per tale ragione, e per una tendenza femminile all'anticipazione in particolare nella razza nera (27%), è stato suggerito di abbassare il limite a 7 anni nelle bambine di razza bianca e a 6 anni nella razza nera. Il contribuito fornito dal miglioramento nutrizionale o dagli ”endocrine disrupters” è difficilmente discriminabile. Nelle femmine la PP è 9 volte più frequente che nei maschi e nel 98% dei casi è idiopatica; nei maschi solo il 60% delle forme è idiopatica con una incidenza di PP patologica in 4 casi su 10.
Segni di avvio puberale sono la comparsa di bottone mammario mono-bilaterale nella femmina e un volume testicolare di 4 ml nel maschio. In prima istanza occorre distinguere le condizioni di PPC (centrale) da attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, in genere idiopatica, dalla PPP (pseudopubertà precoce) per definizione patologica e secondaria a secrezione extra-ipofisaria di gonadotropine o di steroidi sessuali periferici. Successivamente è necessario discriminare tra le varianti normali dello sviluppo puberale: telarca prematuro isolato, adrenarca prematuro isolato, menarca prematuro isolato e ginecomastia puberale nei maschi. Tra queste forme benigne vi è indicazione ad indagare l'adrenarca esagerato, in particolare nei bambini nati di basso peso alla nascita, in quanto possibile spia anticipatoria di una policistosi ovarica associata a possibile evoluzione tardiva di sindrome metabolica (obesità, insulino resistenza, diabete di tipo 2, dislipidemia e rischio coronaropatico). In alcuni rari casi, inoltre, sotto i 3 anni d'età, può associarsi a crisi comiziali, tra cui gelastiche: in tal caso occorre sospettare una formazione amartomatosa.
La diagnosi necessita di un'adeguata raccolta anamnestico-cronologica: la familiarità è suggestiva di una forma idiopatica familiare e occorre definire precisamente l'epoca di comparsa dei segni puberali, anche minori, come seborrea, acne, leucorrea. L'esame obiettivo deve considerare gli stadi puberali, la statura e la velocità della loro progressione. Un'età scheletrica accelerata di 2 anni rispetto all'età cronologica esclude in genere le varianti normali di pubertà. I restanti accertamenti nelle varianti normali sono compatibili con uno stadio prepubere e il possibile modesto avanzamento dell'età scheletrica (comunque inferiore ai 2 anni e presente in particolare nel telarca esagerato e nel pubarca isolato) non compromette il raggiungimento del bersaglio genetico staturale. L'ecografia pelvica ha sensibilità e specificità vicine al 100% per la diagnosi di PP femminile; criteri ecografici suggestivi di precocità sono diametro e volume uterino rispettivamente > a 3.5 cm e 1.8 ml, diametro ovarico > 3 ml con presenza di numerosi follicoli di cui alcuni > a 9 mm di diametro, la presenza di echi endometriali e un rapporto corpo/cervice &Mac179;1/1.
Le indicazioni al trattamento inibitorio con analoghi del LHRH sono una rapida progressione della maturazione sessuale insorta precocemente e/o una perdita progressiva del potenziale staturale e/o un avanzamento dell'età scheletrica superiore a 2,5 SDS rispetto all'età cronologica e/o evidenti disturbi psicologico-caratteriali. I migliori risultati sulla statura finale si ottengono se il trattamento viene iniziato prima dei 6 anni mentre sono pressoché nulli se iniziato tra i 7,5-8 anni quando solo una previsione staturale insoddisfacente ne indica l'opportunità. La durata del trattamento dovrebbe proseguire fino agli 11 anni o ai 12-12,5 anni di età scheletrica, ma l'interruzione deve essere guidata da una triplice considerazione: grado di maturazione psicologica raggiunta dal singolo soggetto, valutazione della velocità di crescita (che nel primo anno di terapia si riduce del 60%) e dell'età ossea che tende a rallentare considerevolmente. Non sono stati confermati gli effetti collaterali sulla mineralizzazione ossea precedentemente ipotizzati, anche nei soggetti trattati a lungo termine.