11º CONVEGNO PEDIATRICO (2006)

INFANT VACCINATION WITH THE 7-VALENT PNEUMOCOCCAL CONJUGATE VACCINE IN THE U.S:
DIRECT AND INDIRECT BENEFITS

The bacteria Streptococcus pneumoniae (pneumococcus) is a leading cause of pneumonia and meningitis infections worldwide. Serious pneumococcal infections (invasive pneumococcal disease or IPD) disproportionately affect young children and the elderly. It is also a common cause of less serious otitis media infections in young children. Although at least 90 distinct types of pneumococcal bacteria have been identified based upon their polysaccharide capsule, seven types have been strongly associated with serious infections in young children. While a vaccine that contains the polysaccharide capsule of 23 types of pneumococcal bacteria has been in use for certain adult populations for many years in the U.S., the polysaccharidebased vaccine is not effective in infants.

A protein conjugate vaccine that includes the 7 capsule types most common in infants (Prevnar®, Wyeth Lederle Vaccines, PCV7) was developed to improve immunogenicity and prevent pneumococcal infections in young children. In randomized, blinded, controlled clinical trials of the 7-valent vaccine (PCV7) and a closely related 9-valent version, the vaccines were highly effective against IPD, moderately effective against pneumonia, and somewhat effective against otitis media infections. Based on the clinical trial results, Prevnar® became the first vaccine licensed to prevent pneumococcal infection in infants in the United States in early 2000. Later that year, the vaccine was recommended for use in all children less than 2 years of age and in children 2 to 4 years of age with high-risk conditions in the U.S. A 3 dose primary series administered at 2, 4, and 6 months followed by a booster at 12-15 months was recommended.

Since introduction into routine use in infants in the U.S., the 7-valent conjugate vaccine has been highly protective against invasive pneumococcal infections caused by the 7 types of pneumococcal bacteria in the vaccine. The incidence of invasive pneumococcal infections caused by vaccine types in children less than 5 years of age decreased by 97% by the end of 2004 (compared to rates in 1998-9). The estimated number of total invasive infection cases (not just vaccine types) among children less than 5 years of age fell from an average of 17,240 cases per year in 1998-1999 to 4,454 in 2003. The effectiveness of PCV7 against vaccine serotypes in young children 3-59 months of age receiving one or more doses was 96% among healthy children and 81% in those with other serious health conditions. PCV7 was effective against all 7 vaccine serotypes individually and the vaccine-related serotype 6A; it was not effective against vaccine-related serotype 19A. Multiple schedules of vaccination were protective. IPD rates for PCV7 serotypes continued to decline as of 2004.

Introduction of the 7-valent conjugate vaccine for routine infant use in the U.S. has also been associated with significant declines in invasive pneumococcal infections in older children and adults. For persons 5 years of age or older (who have not received the vaccine), pneumococcal infections caused by vaccine types decreased 62% between 1998-9 and 2003; the largest decline was noted in adults 65 years of age and older. This represents an indirect benefit of vaccinating infants—called “herd immunity”, and is likely due to reduced carriage of the pneumococcal bacteria by those who were vaccinated, leading to reduced opportunities for transmission of the bacteria from vaccinated infants to older individuals. The vaccine prevented more than twice as many invasive pneumococcal infections in 2003 through indirect (herd immunity) effects than by its direct effect of protecting vaccinated children. As vaccine-type disease has declined, a small but noteworthy increase has occurred in disease caused by types not in the vaccine, in particular disease caused by type 19A.

Introduction of the PCV7 vaccine for infant use in the U.S. also resulted in a decrease in IPD disease caused by antibiotic-resistant strains. The vaccine’s impact on resistant infections is not surprising, given that PCV7 vaccine types have been responsible for the majority of disease caused by resistant pneumococcal bacteria. An 81% decline in disease due to penicillin-nonsusceptible (PNS) strains was noted among children less than 2 yrs of age (70.3 to 13.1/100K) and a 49% decline in PNS strains was seen in adults 65 years and older (16.4 to 8.4/100K). IPD due to strains resistant to multiple antibiotic classes declined by 59% (4.1 to 1.7/100K). However, the rate of 19A disease increased significantly as did the proportion of 19A with PNS; 19A accounted for 35% of all PNS pneumococci in infants less than 2 years of age in 2004 (compared with 2% in 1999).

The 7-valent pneumococcal conjugate vaccine is very effective in practice in the U.S. Large declines in overall invasive pneumococcal disease and vaccine serotype disease for children of all ages have been noted in the U.S. Herd immunity has been responsible for 41-65% reductions among unvaccinated young infants and older children and adults. Some increases in IPD due to non-PCV7 types and serotype 19A have been noted. The increases are now statistically significant for children of vaccine target age groups but small relative to PCV7 serotype declines. This information adds to the growing body of evidence indicating that pneumococcal conjugate vaccines have the potential to markedly reduce the 800,000 to 1 million deaths that occur worldwide among children from pneumococcal disease each year.

Lo Streptococcus pneumoniae (pneumococco) è una delle principali cause della polmonite e della meningite a livello mondiale. Gravi infezioni da pneumococco (patologie invasive da pneumococco o IPD) colpiscono indifferentemente sia bambini che anziani. Lo pneumococco è anche una causa comune di infezioni meno gravi come l’otite media nei bambini. Sebbene siano stati identificati almeno 90 sierotipi distinti di pneumococco in base alla loro capsula polisaccaridica, soltanto sette sierotipi sono stati associati strettamente a infezioni gravi nei bambini. Da molti anni negli Stati Uniti viene utilizzato per la popolazione adulta un vaccino contenente la capsula polisaccaridica di 23 sierotipi di pneumococco (vaccino antipneumococcico 23-valente), ma tale vaccino antipneumococcico polisaccaridico non risulta efficace nelle popolazioni infantili.

E’ stato sviluppato un vaccino coniugato (associato, cioè, ad una proteina vettrice) che contiene i 7 sierotipi capsulari più comuni nei bambini (Prevnar®, Wyeth Lederle Vaccines, PCV7) allo scopo di migliorare l’immunogenicità e prevenire le infezioni da pneumococco nei bambini. In studi clinici controllati e randomizzati in cieco, in cui è stato impiegato il vaccino 7-valente (PCV7) ed una versione 9-valente ad esso strettamente correlata, i vaccini si sono rivelati altamente efficaci contro la patologia invasiva da pneumococco, moderatamente efficaci contro la polmonite ed lievemente efficaci contro le infezioni di otite media. Sulla base dei risultati degli studi clinici, Prevnar® è stato il primo vaccino ad ottenere l’autorizzazione all’immissione in commercio per la prevenzione delle infezioni infantili da pneumococco negli Stati Uniti all’inizio del 2000. Poco dopo, nel corso dello stesso anno, è stato raccomandato l’uso del vaccino per tutti i bambini di età inferiore ai 2 anni e per i bambini di età compresa fra i 2 e i 4 anni in condizioni di rischio elevato negli Stati Uniti. Si consigliava una terapia iniziale di 3 dosi da somministrare ad intervalli di 2, 4 e 6 mesi, seguita da un richiamo a 12-15 mesi.

Dalla sua introduzione come prassi preventiva abituale per le popolazioni infantili negli Stati Uniti, il vaccino coniugato 7-valente ha svolto un’azione altamente preventiva contro le infezioni invasive da pneumococco causate dai 7 sierotipi di pneumococco contenuti nel vaccino. Rispetto alle percentuali registrate negli anni 1998-1999, alla fine del 2004 nei bambini di età inferiore ai 5 anni è stata riscontrata una diminuzione del 97% dell’incidenza di infezioni invasive da pneumococco causate dai sierotipi del batterio contenuti nel vaccino. Il numero stimato di casi totali di infezioni invasive (non solo indotte dai sierotipi del batterio contenuti nel vaccino), nei bambini di età inferiore ai 5 anni, si è fortemente ridotto: da una media di 17.240 casi all’anno registrati nel periodo 1998-1999 si è passati a 4.454 casi nel 2003. Nei bambini di età compresa tra i 3 e i 59 mesi ai quali è stata somministrata una o più dosi, il PCV7 si è rivelato efficace contro i sierotipi contenuti nel vaccino nel 96% dei casi di bambini sani e nell’81% dei casi di bambini affetti da altre gravi patologie. Il PCV7 si è dimostrato efficace contro tutti e 7 i sierotipi del vaccino, presi singolarmente, ed il sierotipo vaccino-correlato 6A; non è risultato invece efficace contro il sierotipo vaccino-correlato 19A. I programmi di vaccinazione multipla hanno svolto un’azione preventiva rilevante. Il tasso di patologie invasive da pneumococco per sierotipi del PCV7 ha continuato a diminuire allo stesso ritmo registrato nel 2004.

L’impiego del vaccino coniugato 7-valente quale prassi preventiva abituale nei bambini degli Stati Uniti è stato associato anche a riduzioni significative delle infezioni da pneumococco negli adolescenti e negli adulti. Nei bambini di 5 anni di età o oltre (che non sono stati vaccinati), le infezioni da pneumococco causate dai sierotipi del batterio contenuti nel vaccino sono diminuite del 62% fra il 1998-1999 ed il 2003; una riduzione più drastica è stata registrata negli adulti di 65 anni di età e oltre. Questo dato rappresenta un vantaggio indiretto della vaccinazione infantile, ossia la cosiddetta “immunità di gruppo”, presumibilmente dovuta ad una ridotta diffusione del batterio da parte di coloro che erano stati vaccinati, il che comporta minori possibilità di trasmissione del batterio da parte dei bambini vaccinati ai soggetti più anziani. Nel 2003 i casi di infezioni invasive causate da pneumococco sono più che dimezzati grazie all’azione preventiva svolta dal vaccino mediante gli effetti indiretti (immunità di gruppo) rispetto ai suoi effetti diretti di prevenzione nei bambini vaccinati. Sebbene le infezioni causate dai sierotipi del batterio contenuti nel vaccino siano diminuite, si è assistito ad un notevole aumento di patologie causate da altri sierotipi del batterio non presenti nel vaccino, in particolare dal tipo 19A.

L’introduzione del vaccino PCV7 nella popolazione infantile negli Stati Uniti ha prodotto inoltre una riduzione delle patologie invasive da pneumococco causate da resistenza agli antibiotici. L’impatto del vaccino sulle infezioni resistenti non deve sorprendere, dato che i sierotipi del batterio contenuti nel PCV7 sono stati responsabili della maggior parte delle patologie indotte dagli pneumococchi resistenti agli antibiotici. Si è rilevato un calo dell’81% nelle patologie indotte dalla resistenza alla penicillina nei bambini di età inferiore ai 2 anni (da 70,3 a 13,1/100.000) e del 49% negli adulti di 65 anni di età e oltre (da 16,4 a 8,4/100.000). La percentuale di patologie invasive da pneumococco causate da resistenza a classi di antibiotici multipli è diminuita del 59% (da 4,1 a 1,7/100.000). Tuttavia, la percentuale di patologie indotte dal tipo 19A è aumentata considerevolmente, parimenti alla percentuale di patologie causate dal tipo 19A con resistenza alla penicillina; nel 2004 il tipo 19A è stato responsabile del 35% della totalità di casi di patologie causate da pneumococchi resistenti alla penicillina nei bambini di età inferiore ai 2 anni (contro il 2% registrato nel 1999).

Il vaccino pneumococcico coniugato 7-valente è risultato altamente efficace negli Stati Uniti, dove è stata registrata una forte diminuzione del numero complessivo di casi di patologie invasive da pneumococco e di patologie indotte dai sierotipi contenuti nel vaccino nelle popolazioni infantili. L’immunità di gruppo ha determinato una riduzione del 41-65% dei casi nei bambini, adolescenti e adulti non vaccinati. E’ stato tuttavia riscontrato un aumento del tasso di patologie invasive non causate dai sierotipi del PCV7 o causate dal sierotipo 19A. Tale aumento è adesso statisticamente rilevante nei bambini di età compresa nei gruppi soggetti a vaccinazione, ma scarsamente correlabile alla diminuzione di patologie indotte dai sierotipi del PCV7. Questo dato rafforza l’evidenza che i vaccini pneumococcici coniugati hanno la potenzialità di ridurre da 800.000 fino a 1 milione di casi di decessi che ogni anno si registrano in tutto il mondo tra le popolazioni infantili a seguito della contrazione di patologie da pneumococco.