12º CONVEGNO PEDIATRICO (2007)

I DISREGOLATORI ENDOCRINI

A partire dai primi anni sessanta, l’interesse verso l’interazione “uomo-ambienteuomo” è progressivamente aumentato e negli ultimi venti anni l’attenzione della comunità scientifica si è focalizzata sugli effetti biologici negativi di numerose sostanze chimiche di origine esogena. Numerose evidenze sperimentali hanno infatti segnalato che l’esposizione di uomo e fauna a composti chimici in grado di interferire con il fisiologico funzionamento dei processi endocrini è causa di importanti effetti tossici. Al fine di approfondire questa delicata problematica e di identificare la reale correlazione tra l’esposizione a inquinanti ambientali e gli effetti negativi sulla salute dell’uomo, sono state organizzate iniziative e protocolli di studio a livello mondiale.

In occasione della conferenza organizzata nel 1991 dal World Wildlife Fund (WWF) a Racine, nel Wisconsin (USA), è stata formulata per la prima volta l’ipotesi della “Disregolazione endocrina”, secondo cui alla base degli effetti negativi esercitati da determinate sostanze chimiche vi sarebbe la capacità da parte delle stesse di interferire con il normale funzionamento del sistema endocrino. In tale occasione, è stato inoltre coniato il termine di “disregolatore endocrino” (DE), la cui definizione è stata oggetto di grande discussione a causa della mancanza di dati scientifici validi riguardanti i loro effetti. Una delle definizioni più chiare di tale termine è stata pubblicata nel 1996 dall’ “European Workshop on the Impact of Endocrine Disrupters on Human Health and Wildlife”, tenuto a Weybridge (UK): si definisce disregolatore endocrino (DE) “qualsiasi sostanza esogena in grado di causare effetti avversi per la salute di un organismo sano o della sua progenie, secondari ad alterazioni del normale funzionamento endocrino”. È stato inoltre stabilito che “una sostanza può essere considerata un potenziale DE qualora sia in grado di alterare la funzionalità endocrina di un organismo sano”.

Le sostanze incriminate sono numerosissime. Vanno annoverati: composti esogeni come pesticidi (organoclorati e agenti organofosforici), fungicidi, biocidi e insetticidi, sostanze organiche ad uso industriale (solventi, materiali plastici e vernici), sostanze chimiche derivate da combustione e da vari processi chimici (diossine clorate e furani), metalli pesanti (Mercurio, Arsenico, Stagno e Cromo), fitoestrogeni (genisteina ed equoli), estrogeni fungini (ziralenone) ed estrogeni (principalmente assunti con la dieta).

I meccanismi biologici attraverso cui i DE modulano il sistema endocrino sono molteplici. La principale caratteristica degli inquinanti ambientali è quella di essere dotati di omologia strutturale con diversi ormoni (estrogeni, androgeni, ormoni tiroidei) di cui amplificano o inibiscono processi organici di sintesi, secrezione, trasporto, ricezione, funzionamento e metabolismo.

L’interazione dei di sregolatori ambientali può avvenire sia mediante interazione recettoriale diretta, previo legame a recettori di membrana, citoplasmatici o nucleari, sia in maniera indiretta mediante fosforillazione dei recettori o rilascio di composti cellulari di attivazione.Tuttavia, i DE sono in grado di espletare i loro effetti anche mediante interazione con recettori “orfani”, così detti perchè ligandi o funzioni non sono note.

L’entità del danno arrecato dai DE dipende da molteplici fattori. Il periodo di esposizione è di fondamentale importanza: il rischio varia infatti a seconda che l’esposizione sia avvenuta in utero, durante l’infanzia o in epoca adulta. Ovviamente, le fasi maggiormente suscettibili sono quelle in cui si realizzano le tappe essenziali dello sviluppo. In effetti, numerosi studi epidemiologici hanno riscontrato un aumentato tasso di abortività spontanea in seguito ad esposizione materna a sostanze chimiche ambientali. Inoltre, è stato dimostrato un elevato rischio di aborto spontaneo nelle mogli di agricoltori esposti a pesticidi organoclorati.

Altrettanto importanti sono la dose e il tempo di esposizione. Tuttavia, i dati attualmente a disposizione sono concordi nell’affermare che effetti tossici sull’uomo si ottengono solo in seguito ad esposizione di alte dosi di inquinanti.

Infine, va considerata la capacità di detossificazione individuale, direttamente proporzionale al grado di attività degli enzimi di inattivazione molecolare. Sebbene nella maggior parte dei casi i sistemi detossificanti riescono ad eliminare le sostanze incriminate, talora possono generarsi metaboliti attivi in grado di danneggiare l’organismo. Le vie di esposizione attraverso i quali l’uomo viene a contatto con i disregolatori endocrini sono aria, suolo, acqua, alimenti e prodotti di consumo come cosmetici e detersivi.

Gli effetti dei DE possono esplicarsi sul sistema endocrino e sull’apparato riproduttivo; possono inoltre essere interessati il sistema nervoso e quello immunitario, con lo sviluppo di patologie neoplastiche e non.

Tra gli effetti dei DE sull’apparato riproduttore maschile vanno annoverati criptorchidismo e ipospadia, declino di conta e qualità spermatica, prostatiti, cancro della prostata e del testicolo. In accordo con l’ipotesi estrogenica, l’esposizione in utero ai DE può causare alterazioni nel programma di sviluppo embrionale, come nel caso di pesticidi ad azione estrogenica o antiandrogenica. Studi epidemiologici recenti hanno riscontrato un elevato tasso di malformazioni congenite in zone inquinate con forte vocazione agricola (intensiva serricoltura). In merito al declino di qualità e conta spermatica, in alcune popolazioni esposte all’azione dei DE è stata riscontrata una conta spermatica inferiore alla norma (48 x 106/ml), pur con notevoli differenze
a seconda della nazionalità dei soggetti. L’esposizione in utero ad estrogeni, come il bisfenolo-A contenuto nei materiali plastici, determina inoltre un elevato rischio di sviluppare processi di natura infiammatoria, iperplastica, displastica o addirittura neoplastica a carico della prostata e/o del testicolo.

Gli effetti dannosi dei DE sull’apparato genitale femminile includono: sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), allattamento di breve durata e rischio di aborto spontaneo. La pubertà precoce rappresenta un’ulteriore modificazione. Degna di nota è l’epidemia di telarca precoce del 1982 a Porto Rico in seguito all’esposizione a taflati. Va inoltre annoverato l’alto tasso di telarca e menarca significativamente anticipato riscontrato nel 1974 nelle bambine del Michigan le cui madri erano state esposte in gravidanza a pesticidi [Black et al., 2000]. Infine, gli studi effettuati in merito ad un elevato rischio di endometriosi, carcinoma mammario ed endometriale sono ancora discordanti. Tuttavia, una possibile associazione con il cancro mammario dei fitoestrogeni è stata riscontrata in seguito a diete vegetariane che privilegiavano la soia, ricca di isoflavani.

Subito dopo l’apparato riproduttivo, l’organo endocrino più colpito è la tiroide. I DE, ed in particolare i pesticidi, agirebbero diminuendo i livelli ematici di T4, con conseguente aumento compensatorio della desiodasi II. Tuttavia, con il persistere nel tempo di queste alterazioni, il quadro metabolico evolve inevitabilmente nell’ipotiroidismo.

Gli effetti dei disregolatori endocrini esercitano effetti dannosi anche a carico del sistema nervoso, con insorgenza di disturbi motori, alterazione della memoria e disturbi della personalità.
Nel 1968 in Giappone e nel 1979 a Taiwan, l’esposizione casuale a pesticidi di oltre duemila persone attraverso olio di riso contaminato provocò amnesie, ipoestesie e nevralgie. Inoltre, venne segnalata la nascita di bambini con ritardo di crescita, disordini motori, lentezza e ritardo mentale da donne in gravidanza al momento dell’esposizione.

In ultima istanza, i DE possono agire anche sul sistema immunitario attraverso meccanismi diretti sulle cellule (con aumentata suscettibilità a sviluppare reazioni allergiche) e meccanismi indiretti di disregolazione endocrina.

In conclusione, nonostante nell’ultimo decennio gli studi sulla fauna selvatica e sull’uomo si siano notevolmente moltiplicati, ottenendo risultati talora molto convincenti, esistono ancora ragionevoli dubbi sul reale impatto dei disregolatori endocrini sull’uomo. Alcuni studi si sono dimostrati a favore, altri non hanno riscontrato alcun nesso evidente.

Tuttavia, dati recenti attestano che:

1. Non c’è evidenza scientifica che l’uomo abbia subito effetti avversi in seguito all’esposizione di livelli rilevanti di sostanze chimiche attive a livello endocrino.
2. Non c’è evidenza scientifica secondo cui si possa definire la disregolazione endocrina un problema crescente di salute pubblica.
3. C’è chiara evidenza a livello faunistico che alcune popolazioni abbiano subito effetti dannosi in aree in cui l’esposizione e la contaminazione a DE è stata ben documentata.
4. Non c’è un razionale scientifico secondo cui etichettare esattamente una sostanza come DE.

Tale consensus rappresenta una solida base da cui partire per analizzare i dati che verranno forniti in futuro. È pertanto necessario ideare dei protocolli standard di identificazione delle sostanze incriminate ed ottimizzare i mezzi di ricerca in modo da raggiungere una migliore conoscenza nel campo della sicurezza dei DE.

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