12º CONVEGNO PEDIATRICO (2007)

CI VUOLE PROPRIO DEL FEGATO…

Alla nascita il fegato seppur, come dimostrato con l’esempio del metabolismo delle bilirubina, funzionalmente non ancora adeguato a soddisfare a pieno le esigenze metaboliche del neonato, costituisce il 4% del peso corporeo; le dimensioni dell’organo raddoppiano volumetricamente all’età di 12 mesi e si triplicano entro i tre anni di vita. Le modificazioni anatomiche post-natali si associano a una significativa maturazione funzionale. L’incremento del flusso ematico epatocentrico, ad esempio, è parallelo alla maggior capacità di legare le proteine plasmatiche, alle incremento delle attività enzimatiche e delle capacità di trasporto, metabolismo e detossificazione. Il fegato ha importanti funzioni ghiandolari esocrine che svolge elaborando la bile che attraverso le vie biliari extraepatiche, viene immessa nel duodeno dove è indispensabile per la digestione dei grassi, è intercalato tra il circolo portale e quello della vena cava inferiore, riceve il sangue refluo dalla milza, dallo stomaco, dall’intestino e agisce sui metaboliti assorbiti a livello intestinale, funzionando come organo di deposito per materiali proteici, lipoproteici e glucidici. In questo senso, il fegato ha un ruolo importante nel mantenimento di numerosi parametri ematochimici e può essere considerato essenziale per il mantenimento dell’omeostasi ematica.

Le peculiarità anatomo-funzionali sopra riportate rendono, quindi, il fegato un organo altamente specializzato e per questo anche suscettibile a insulti di varia natura. Patologie infettive, infiammatorie e metaboliche assieme ad insulti tossici e vascolari possono determinare danno colpendolo come bersaglio primario o secondario.

Indipendentemente dalla noxa patogena, i marker a nostra disposizione per monitorare il danno epato-biliare sono indici di citolisi, funzionalità e colestasi. Il coinvolgimento epato-biliare può essere prevalentemente citolitico con incremento delle alaninoaminotransferasi e/o delle g-glutamiltransferasi, prevalentemente colestatico con incremento di bilirubina e sali biliari o misto cito-colestatico e può associarsi a insufficienza funzionale con alterazione dei parametri emo-coagulativi complessi, dei livelli di fattore V e dell’albuminemia.

Dal punto di vista epidemiologico, le infezioni epatiche, primitive e secondarie, virali e non, sono estremamente frequenti. Il fegato per la sua peculiare doppia vascolarizzazione è esposto ad agenti infettivi provenienti sia dal circolo portale che sistemico; l’albero biliare è una terza via di accesso per batteri e parassiti. La suscettibilità anatomica è controbilanciata dalla presenza nel parenchima epatico delle cellule fagocitarie di Kupfer che svolgono un importante ruolo protettivo.

Lo spettro di manifestazioni cliniche associato alle infezioni epatiche è ampio: da alterazione biochimiche asintomatiche, alla presenza di lesioni occupanti spazio come ascessi e granulomi con colestasi e raramente, ittero conclamato. La maggior parte delle epatiti infettive acute sono per prognosi benigne e autolimitanti. Numerosi agenti possono causare lesioni granulomatose a carico del fegato, tra questi alcuni batteri, parassiti e prevalentemente nel bambino immunocompromesso, miceti. I più importanti agenti infettivi responsabili di epatopatia sono indubbiamente rappresentati dai virus epatotropi maggiori che causano epatite come principale manifestazione clinica della loro infezione. I virus dell’epatite A e B sono sempre attuali, nonostante l’importante successo delle campagne vaccinali, a causa delle infezioni di importazione dovute ai fenomeni migratori e alle adozioni da paesi dove la vaccinazione non è diffusa e conseguentemente alla frequenza a scopo turistico di aree epidemiche. Per il virus dell’epatite C la trasmissione materno fetale è oggi la principale fonte di infezione in età pediatrica e sebbene recentemente siano state acquisite nuove conoscenze, i meccanismi fisiopatologici di tale modalità di trasmissione non sono ancora ben noti.

Insieme ai virus epatotropi maggiori è importante ricordare il ruolo dal punto di vista epidemiologico ben più rilevante, dei virus epatotropi minori. Le epatiti da virus herpetici (Human herpes virus 6, Ebstein Barr virus, Citomegalovirus), da Rotavirus, Adenovirus, Enterovirus (Echovirus, Coxachie) e Parvovirus sono solo alcuni esempi di agenti infettivi responsabili di infezioni in cui il coinvolgimento epatico è solo uno degli aspetti della malattia che coinvolge anche e prevalentemente altri organi ed apparati.

Accanto ai virus che indubbiamente rappresentano la principale causa di epatite infettiva, batteri, funghi e parassiti possono indurre danno epatico anche grave. L’interessamento epatico da parte di tali agenti patogeni può essere diretto o secondario. Il parenchima epatico è, ad esempio, sede di infezione diretta da parte di germi comuni come lo streptococco che può determinare importanti steato-sofferenze ed epatiti granulomatose. Infezioni streptococciche frequenti, come la scarlattina, si associano talora a citolisi con iperbilirubinemia; l’ipetransaminasemia in questi casi è transitoria e si risolve con la terapia antibiotica adeguata. Meno frequenti ma possibili sono anche le epatopatie da Listeria monocitogenes, Francisella tularensis, Borrelia burgdorferi, Coxiella burnetii e le forme tubercolari. La localizzazione epatica della tubercolosi è una complicazione della disseminazione miliare della malattia e si riscontra rispettivamente nel 50% e nel 75% dei soggetti con tubercolosi polmonare ed extrapolmonare. Solo raramente la localizzazione epatica è sede iniziale di presentazione della malattia in soggetti con tubercolosi congenita acquisita attraverso il dotto venoso. In alcuni casi un’epatite granulomatosa può complicare la somministrazione del bacillo di Calmette e Guerin.

In età neonatale ma nei casi più gravi anche negli anni successivi, in corso di sepsi è frequente il riscontro di ittero e incremento degli indici di citolisi epatica. La patogenesi dell’insulto in corso di sepsi non è del tutto chiara, verosimilmente è multifattoriale e riconducibile a invasione batterica diretta del parenchima epatico per via ematogena, al danno aspecifico mediato dall’ipossia o alla paralisi endotossino-mediata dei canalicoli biliari con conseguente colestasi. I batteri più frequentemente isolati sono coliformi, pseudomonas, salmonelle, anaerobi, Haemophilus influentiae, streptococchi e Stafilococcus aureus. Il segno clinico più frequente è l’epatomegalia accompagnata dall’incremento delle transaminasi e dall’ittero. La diagnosi precoce con un’adeguata terapia antibiotica sono indispensabili per la risoluzione del corteo sintomatologico; la notevole capacità rigenerativa del fegato determina nella maggior parte dei casi la completa restitutio ad integrum.

Le infezioni si possono sviluppare anche a livello biliare. Le vie biliari sono normalmente sterili; le colangiti normalmente si verificano solo in soggetti con anomalie anatomiche o che hanno subito interventi chirurgici. I soggetti più a rischio sono quelli con porto-enterostomia secondo Kasai, cisti del coledoco o coloro che hanno subito una colangiografia transepatica o retrograda con applicazione di stent. Il 40- 50% dei soggetti che hanno effettuato un intervento di Kasai presentano colangiti. L’ostruzione parziale delle vie biliari favorisce la crescita batterica con aumentata pressione intraduttale e reflusso dei batteri nel circolo sistemico e nei linfatici periepatici con conseguente batteriemia. I segni clinici di colangite sono febbre, dolore addominale, ittero con feci acoliche e dolorabilità epatica. L’evoluzione può essere grave con sepsi e shock. Gli agenti eziologici più frequentemente responsabili di colangite sono Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter e Pseudomonas ma spesso l’eziologia è polimicrobica con germi anaerobi.

Il fegato data la sua centralità metabolica è frequentemente coinvolto durante malattie sistemiche. Esempio tipico è quello delle epatopatie in corso di malattie reumatiche. Le malattie reumatiche croniche sono disordini a patogenesi immunomediata caratterizzati dal contemporaneo interessamento di molteplici organi ed apparati; la localizzazione primaria di malattia, spesso articolare, si accompagna a manifestazioni sistemiche varie e talvolta comuni alle diverse patologie. La prevalenza ed i meccanismi patogenetici dell’epatopatia in corso di malattie reumatiche croniche sono stati molto studiati nei pazienti adulti e sono ben documentati anche in età pediatrica. Lo spettro clinico dell’interessamento epatico è vario; spesso si tratta di condizioni benigne, limitate a transitorie fluttuazioni delle transaminasi ma, seppur infrequenti, sono possibili epatopatie gravi fino alla cirrosi con insufficienza funzionale. L’interessamento epatico in corso di malattie reumatiche croniche è definito primario o diretto quando il fegato rappresenta uno degli organi bersaglio di elezione della malattia ed il danno è mediato dallo stesso meccanismo fisiopatologico responsabile dell’interessamento dell’apparato prevalentemente coinvolto. Particolare attenzione deve anche essere posta oltre che alle malattie reumatiche ad andamento cronico, anche a quelle condizioni ad esordio perlopiù acuto, in cui i reperti biologici di danno epatico possono rappresentare il sintomo di esordio, mascherando e ritardando la diagnosi di malattia reumatica. La Malattia di Kawasaki, ad esempio, è una tipica vasculite pediatrica in cui esordi subdoli con ipertransaminasemia anche marcata ed incremento degli indici di colestasi possono distogliere l’attenzione del clinico dai segni e sintomi patognomonici e diagnostici. In corso di Malattia di Kawasaki circa il 40% dei pazienti alla diagnosi ha valori di transaminasi, indipendentemente dalla terapia con salicilati, superiori al doppio del range normale.

L’entità dell’ipertransaminasemia correla positivamente con l’interessamento coronarico fornendo un’indiretta dimostrazione della comune base eziopatogenetica del danno cardiaco ed epatico.

La Porpora di Schonlein Henoch, la più comune vasculite in età pediatrica, caratterizzata da angite leucocitoclastica dei vasi di piccolo calibro, di cute, articolazioni, tratto gastrointestinale e più raramente renale, è occasionalmente associata a interessamento epatico. In una nostra casistica l’ipertransaminasemia è nel 3% dei soggetti affetti dalla Porpora.

In corso di malattie a presentazione sistemica e con importante attivazione flogistica l’interessamento epatico può essere inoltre indiretto o secondario. L’alternanza di periodi di malattia attiva a periodi di remissione è stata riconosciuta come causa di citolisi e l’interessamento epatico secondario può essere anche collaterale all’utilizzo di terapie specifiche spesso epatotossiche. L’epatotossicità da farmaci è spesso identificata nell’esempio della tossicità da sovradosaggio di paracetamolo ma anche altri farmaci sono implicati come gli antitubercolari e gli anti-infiammatori non steroidei.

Il fegato come altri organi è suscettibile e soggetto a insulti di tipo autoimmunitario; il termine epatite autoimmune identifica un gruppo di patologie ad andamento cronico ed eziologia sconosciuta, secondarie ad un disordine dell’immunoregolazione che si esplica a livello epatico. L’epatite autoimmune si caratterizza per la presenza di autoanticorpi circolanti, di elevati livelli di immunoglobuline sieriche, ipertransaminasemia e aspetti necrotico-infiammatorio all’esame istologico. Questa patologia epatica ha usualmente un esordio insidioso e una evoluzione lenta. Nei bambini evolve progressivamente verso la cirrosi e l’insufficienza epatica se non è diagnosticata in tempo e trattata con una terapia immunosoppressiva adeguata. Ci sono due tipi principali di epatite autoimmune definiti dalla presenza nel siero di autoanticorpi non organo specifici e autoanticorpi specifici verso antigeni epatici, ed una terza forma assai più rara, caratterizzata da assenza di autoanticorpi e dall’associazione con anemia emolitica autoimmune.

Un capitolo importante di patologia epatica la cui incidenza collettiva è sottostimata è rappresentato dagli errori congeniti del metabolismo. Si tratta di un gruppo estremamente eterogeneo e in continua crescita. Sono sempre più numerose le patologie monogeniche che si inseriscono nei grossi capitoli del metabolismo intermedio di aminoacidi, carboidrati e lipidi.

Il fegato è un organo altamente evoluto e specializzato. Le sue attività enzimatiche, di trasporto, metabolismo e detossificazione, le funzioni di deposito di materiali proteici, lipoproteici e glucidici e la funzione ghiandolare esocrina, lo rendono da un lato essenziale per il mantenimento dell’omeostasi e contemporaneamente suscettibile a e bersaglio di insulti di varia natura. L’integrità epatica anatomo-funzionale è indispensabile per l’organismo.

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