13º CONVEGNO PEDIATRICO (2008)

GLI ESAMI DI LABORATORIO NELLA PATOLOGIA ENDOCRINOLOGICA

In base alla nostra esperienza le principali patologie di interesse endocrinologico che il pediatra di famiglia si trova a dover affrontare sono la bassa statura, i disordini dello sviluppo puberale (compresa la ginecomastia) e alcune forme di tireopatia. Abbiamo quindi cercato di immaginare per la maggior parte di queste forme delle flow chart o dei pazienti “tipo” che ci potessero essere utili per discutere quali accertamenti, in particolare di laboratorio, debbano essere richiesti al primo livello, quali sono le eventuali difficoltà interpretative e quali accertamenti debbano essere invece rimandati ad un secondo o terzo livello intesi come centri specialistici.

Bassa Statura

È noto che le cause di bassa statura sono molteplici e che l’iter diagnostico può essere quindi diverso in base al sospetto clinico iniziale. Ci sembra comunque importante sottolinerare come recentemente è stata proposta, per la prima volta sulla base di dati evidence based, una flow chart che parte dalla valutazione dell’entità della bassa statura (Arch Dis Child 93:212,2008).
In sintesi : è consigliabile iniziare la valutazione laboratoristica e/o strumentale se il bambino è molto basso (HSDS <2,5) oppure se di statura < a -2 HSDS abbinata ad altre caratteristiche quali : la scarsa crescita prenatale (peso alla nascita< 2 SDS per l’età gestazionale) o deprivazione affettiva o alterazioni delle proporzioni corporee o presenza di segni dismorfici oppure, se la statura è inferiore al target genetico (HSDS-TSDS < -2) o, infine, se e dimostrabile una deflessione della crescita (delta HSDS < -1).
In assenza di dati anamnestici e di segni clinici che orientino verso una forma clinica specifica, non vi è un completo consenso sul da farsi ma la maggior parte degli esperti consiglia di escludere una malattia celiaca (markers ematici), una sindrome di Turner (cariotipo) nelle femmine, un ipotiroidismo (FT₄ e TSH vedi oltre per l’interpretazione di questi parametri), una malattia infiammatoria cronica (VES,PCR, emocromo) e un’acidosi renale (pH ematico, esame urine) nel bambino più piccolo d’età.
La diagnosi di deficit di ormone della crescita rimane molto complessa e si basa su una serie di parametri (auxologici, età ossea,deficit ipofisari multipli, esami genetici, RNM, valori di IGF-1 e IGFBP3, picchi di risposta del GH a vari stimoli) che rimangono d’interpretazione specialistica.

Disordini dello sviluppo puberale

1. Nel sesso femminile è più frequente, rispetto al maschile, il manifestarsi di segni precoci di sviluppo puberale, prima quindi dei canonici 8 anni anche se sappiamo che, soprattutto in certe etnie e in certe situazioni (eccesso ponderale), ci può essere una tendenza (ancora fisiologica) ad anticipare la pubertà tra i 7 e gli 8 anni.
   
   Facciamo alcuni esempi:
   1. Comparsa precoce di telarca in bambina con età superiore ai due anni. In prima battuta dovremo distinguere tra un Telarca Prematuro isolato ( maggiore frequenza) e un inizio di vera e propria Pubertà Precoce. Nella diagnosi differenziale ci aiutano dati anamnestici e auxologici : la presenza di anticipi puberali nelle famiglie dei genitori, l’aumento della velocità di crescita e l’avanzamento dell’età ossea ( valutata con il metodo di Greulich e Pyle) di almeno 2SD rispetto all’età cronologica (1 o 2 anni secondo la fascia d’età) sono in favore di una pubertà precoce.
      Un’ecografia pelvica che valuti dimensioni e morfologia delle ovaia e dell’utero e resistenza dei vasi uterini con esame Doppler e che risulti di tipo prepubere è in favore di un semplice telarca prematuro.
      Nei casi dubbi si può ricorrere ad alcuni dosaggi ormonali: il dosaggio dell’estradiolo è in genere poco significativo perché non vengono usati metodi ultrasensibili. Il dosaggio basale ematico delle gonadotropine (LH e FSH) può non essere discriminante. Maggiore sensibilità può avere il dosaggio delle gonadotropine urinarie su campione delle 24 ore che è però indaginoso da ottenere. Nella pratica si ricorre spesso al dosaggio delle gonadotropine ematiche dopo stimolo acuto con GnRH di cui non abbiamo però dei sicuri valori di riferimento. In genere si dà importanza al rapporto di picco tra LH e FSH che si positivizza in pubertà.
      Se la risposta al test è di tipo pubere la diagnosi di pubertà precoce è molto probabile e molti AA consigliano l’esecuzione di una RNM cerebrale per escludere una causa organica centrale. Se la risposta è di tipo prepuberale la diagnosi di maggiore probabilità è di telarca prematuro e si consiglia un follow up nel tempo per escludere una successiva evoluzione verso una pubertà anticipata. Nel caso molti elementi siano in favore di una pubertà precoce e il GnRH test sia di tipo prepuberale si deve anche prendere in considerazione la possibilità (molto più rara) di una pubertà precoce di origine periferica.
   2. Comparsa precoce di peluria sessuale a livello pubico senza segni di virilizzazione e, a volte, con la presenza concomitante di peli ascellari, di acne microcomedonica e di sudorazione acre apocrina. La diagnosi differenziale si pone sostanzialmente tra l’Adrenarca Prematuro, e una patologia surrenalica quale l’Iperplasia Surrenalica congenita late onset o un tumore virilizzante ovario o surrenalico. In sintesi:
      1. Adrenarca Prematuro, caratterizzato da un precoce incremento dei livelli di DHEA-S e Delta4 –Androstenedione, in presenza di normali livelli di Testosterone e 17OH-Progesterone. Si tratta di una condizione benigna con normale velocità di crescita ed età ossea normale o leggermente aumentata ( <2SD rispetto alla cronologica) che non necessita di trattamento specifico, ma deve essere seguita in follow-up clinico-auxologico. Nelle femmine tale condizione può favorire lo sviluppo di Sindrome dell’Ovaio Policistico.
      2. Iperplasia surrenalica congenita non classica (CAH), si tratta di una condizione di deficit degli enzimi surrenalici coinvolti nella sintesi degli steroidi surrenalici; tra questi enzimi, il deficit di 21-idrossilasi risulta essere il difetto più frequente. Queste alterazioni vengono diagnosticate mediante il riscontro di aumentati livelli di DHEA-S, Delta4-A, Testosterone e 17OHP; quest’ultimo ormone tende ad elevarsi sotto stimolo nel corso dell’ACTH test consentendo una conferma della diagnosi. La velocità di crecita e della maturazione ossea saranno in questo caso accelerate. In tal caso sarà utile un regolare follow- up clinico-auxologico ed un’eventuale consulenza genetica (trattandosi di un disordine autosomico-recessivo, potrà essere eseguita un’indagine molecolare sul gene della 21OHD).
      3. Tumore virilizzante, che potrà essere di origine surrenalica (in tal caso si potrà rilevare un aumento dei livelli di DHEA-S) o di origine ovarica (con incremento di Delta4-A, maggiore rispetto ai livelli di 17-OHP). La conferma della diagnosi eziologica potrà derivare da un ulteriore test metabolico di soppressione al Desametasone (la mancata soppressione dei livelli sierici di androgeni indicherà la presenza di un tumore di origine non surrenalica o di un tumore autonomo), oltre che da tecniche di imaging per visualizzare l’eventuale presenza di masse mediante Ecografia addominale e pelvica, o, in seconda battuta, TAC o RMN addome.
         
         
2. Nel sesso maschile è invece più frequente il riscontro o la segnalazione di un ritardo puberale definito come assenza di segni puberali in un ragazzo di 13,5-14 anni. Le cause possono essere molteplici ma in estrema sintesi se l’anamnesi e l’esame obiettivo sono normali la diagnosi differenziale si pone tra un semplice ritardo puberale e un deficit (molto più raro) di gonadotropine. Può non essere facile distinguere tra queste due forme anche utilizzando dosaggi ematici con metodi ultrasensibili per LH e FSH o ricorrendo a test di timolo con GnRH e/o con analogo del GnRH. Il dosaggio del Testosterone ematico può non essere risolutivo

Ginecomastia

Per ginecomastia si intende lo sviluppo concentrico della ghiandola mammaria in soggetti di sesso maschile, dovuto a proliferazione del tessuto ghiandolare mammario.
È una condizione frequente che può interessare fino al 70% degli adolescenti maschi. Generalmente è transitoria, moderata e non dura più di 3 anni.
Le cause di ginecomastia sono molteplici e sono rappresentate da: eccesso di estrogeni, deficit di androgeni, alterato bilancio androgeni/estrogeni, a favore degli estrogeni. Nella maggior parte dei casi la ginecomastia puberale è considerata un evento fisiologico che non richiede particolari accertamenti e terapie. La forma fisiologica è caratterizzata dalla presenza di normali caratteri sessuali e di normale sviluppo genitale e da valori normali di Testosterone, Estradiolo e FSH. In pazienti selezionati può essere utile l’esame ecografico per distinguere una ginecomastia vera da un’adipomastia.

Tireopatie

Prendiamo in considerazione un paziente “tipo”
Elisa, 12 anni, giunge alla nostra osservazione per un aumento del volume della ghiandola tiroidea insorto negli ultimi mesi senza particolari segni o sintomi riferibili ad ipo o ipertiroidismo. Inoltre non è presente febbre o dolore alla ghiandola con indici di flogosi normali, dati questi che ci permettono di escludere le rare tiroiditi infettiva e subacuta.
È comunque necessario in questo caso indagare sia sulla funzionalità tiroidea che sulla morfologia della ghiandola.
Dal punto di vista della funzione, gli esami di laboratorio in grado di confermare o meno tale sospetto sono relativamente semplici e alla portata di tutti i laboratori di analisi.
Infatti, il dosaggio degli ormoni prodotti dalla ghiandola e cioè tiroxina e triiodotironina nelle loro frazioni libere (non legate alle proteine leganti) (FT₄ e FT₃) sono dosati attualmente con metodo di chemiluminescenza e forniscono un quadro chiaro delle funzioni della tiroide.
Ma ancora più utile è il dosaggio del TSH, ormone ipofisario che regola la funzione della ghiandola, quando dosato con metodo ultrasensibile; esso infatti, per il meccanismo di feed-back tiroide-ipofisi, è un indice molto sensibile della funzionalità tiroidea, aumentando in caso di insufficiente produzione di ormoni tiroidea o abbassandosi al di sotto della normalità in caso di iperproduzione degli ormoni stessi prima ancora che l’FT₄ e l’FT₃ si modifichino in modo significativo.
È tuttavia importante ricordare che in età pediatrica non è possibile, per quanto riguarda i valori di normalità, fare riferimento a quelli dell’adulto. Un recente lavoro (Kratsch J et al. Clin. Biochem. 2008) ha confermato che i valori di TSH, FT₄ e FT₃ sono correlati con l’età, essendo tutti significativamente più elevati nel bambino più piccolo con progressiva diminuzione con l’avanzare dell’età, essendo l’FT₃ quella più sensibile a queste variazioni. Per questo motivo e per qualche problemi tecnici nel dosaggio, è consigliabile quindi dosare soltanto il TSH e l’FT₄ per valutare la funzionalità tiroidea in prima battuta.
L’interpretazione dei risultati è ovviamente univoca in caso di TSH elevato e FT₄ bassa che depone per un ipotiroidismo primitivo (insufficiente produzione di ormoni tiroidei da parte della tiroide) o di TSH basso e FT₄ elevato che indica una diagnosi di ipertiroidismo di varia natura.
Un TSH basso con FT₄ normale indica un ipertiroidismo subclinico che necessita comunque di ulteriori indagini per escludere una patologia autoimmune in fase iniziale; al contrario, in presenza di TSH elevato ed FT₄ normale oltre che ad un ipotiroidismo subclinico bisogna pensare anche a carenza iodica, assunzione di farmaci (domperidone) o alla più rara mutazione del recettore del TSH. Sulla base dei risultati di questo primo screening saranno in seguito necessari ulteriori esami di approfondimento diagnostico.
La funzionalità tiroidea di Elisa risulta comunque nella norma.
Dal punto di vista della morfologia, il primo passo sarà un’ecografia della tiroide, meglio se Doppler, ci darà indicazioni sulla su eventuali malformazioni della ghiandola. In assenza di tessuto tiroideo nella sede anatomica può essere utile una scintigrafia con TC99 o I123 che più facilmente visualizza le ectopie.
Ricordiamo che alcuni tipi di malformazioni (grosse ectopie o emiagenesie) possono non dare elevazioni del TSH alla nascita perciò il pediatra in caso di sintomi sospetti deve indagare la funzionalità tiroidea anche in bambini sottoposti a screening neonatali.
Quello che noi cercheremo nel caso di Elisa saranno però le alterazioni tipiche della tiroidite (ipoecogenicità, pseudonoduli), diagnosi che sarà confermata da elevati titoli degli anticorpi antitiperossidasi e antitireoglobulina.
Elisa presenta infatti un’ecografia tipica da tiroidite con positività degli anticorpi: siamo pertanto di fronte ad una tiroidite autoimmune in fase eutiroidea.che di norma non necessita di terapia, tranne che in presenza di un gozzo molto voluminoso, ma sicuramente richiede un attento follow-up.