13º CONVEGNO PEDIATRICO (2008)

L’EPIDEMIOLOGIA DELLE PATOLOGIE HPV CORRELATE

L’identificazione del papillomavirus (HPV) come la causa praticamente « necessaria » del carcinoma della cervice uterina e la messa a punto di un vaccino in grado di prevenire l’infezione dei tipi più comuni di HPV è uno dei più grossi successi nel campo della prevenzione dei tumori negli ultimi decenni.
I Papillomavirus sono piccoli virus a DNA che infettano gli epiteli squamosi (cute e mucose interne) di uomini ed animali. Hanno un genoma circolare di circa 8- kb che codifica per due proteine strutturali, L1 e L2, che formano il capside virale, e per diverse proteine non strutturali che sono importanti per il ciclo vitale del virus, alcune delle quali hanno un potere oncogeno.
I Papillomavirus umani (HPV) sono parte di questa famiglia con oltre 100 tipi conosciuti, e possono essere fondamentalmente suddivisi in due gruppi: quelli che infettano la cute, o superfici cutanee, e quelli che infettano le mucose squamose, in modo particolare quelle del tratto genitale.
I tipi di HPV definiti a basso rischio (lrHPV) provocano lesioni benigne, mentre i tipi ad alto rischio (hrHPV) sono associati ai carcinomi e alle loro lesioni precursori. Recentemente, lo IARC ha confermato l’evidenza oncogena per 13 tipi di HPV (HPV 16,18,31,33,35,39,45,51,56,58,59 e 66), mentre studi casi-controllo indicano un possibile coinvolgimento di altri cinque tipi (HPV 26,53,68,73 e 82). Circa il 70% dei carcinomi cervicali sono causati dagli HPV 16 e 18 , i tipi 45/31 contribuiscono ciascuno per il 4% e gli HPV 33/52/ 58 per un altro 2%. Anche la maggior parte (50-60%) delle lesioni precancerose di alto grado (CIN2/3) è attribuibile ad HPV 16 e 18. Al contrario, le CIN1 sono associate ad un più largo spettro di genotipi HPV, di cui circa il 25% da HPV 16 e 18.
Tra i tipi a basso rischio, gli HPV 6 e 11 causano oltre il 90% dei condilomi genitali esterni, mentre l’altro 10% è dovuto ad altri lrHPV (HPV42, 44) e ad alcuni hr-HPV. Comunque il carcinoma della cervice non è la sola malattia maligna associata con l’infezione da hr-HPV. HPV 16 e HPV 18 (ma in minor grado) sono associati a cancri molto più rari, principalmente il cancro della vulva e della vagina nelle donne, il cancro del pene nell’uomo, e il cancro dell’ano, oro-faringe e laringe in entrambi i sessi.
La maggior parte delle infezioni da HPV, incluse quelle da tipi oncogeni, sono generalmente transitorie e si risolvono spontaneamente entro 24 mesi; alcune infezioni persistono e le donne con infezione persistente da HPV oncogeni sono quelle a maggior rischio di sviluppare lesioni precancerose e poi il cancro. Comunque non tutte le infezioni persistenti progrediscono a lesioni precancerose di alto grado e non tutte le lesioni di alto grado progrediscono a cancro. Lo sviluppo di cancro invasivo (infezione HPV, persistenza e sviluppo di lesioni precancerose e carcinoma) avviene in circa 10 anni.
L’infezione da HPV è la più comune tra le malattie sessualmente trasmesse e la sua frequenza è massima entro pochi anni dal primo rapporto sessuale. Le donne sotto i 25 anni hanno la più alta percentuale d’acquisizione dell’infezione di hr- HPV, 4.5% per anno, che cala all’1% per anno in donne 35-55. Allo stesso tempo, il rischio di non eliminare spontaneamente l’infezione da hr-HPV aumenta con l’età. Nelle donne con meno di 25 anni, il 20% delle infezioni persiste, ma nelle donne di età maggiore il rischio di persistenza può essere anche del 50%. Ci sono però difficoltà nell’interpretare gli studi condotti su questo argomento perché spesso per valutare la persistenza sono utilizzati intervalli di tempo diversi.
L’individuazione dell’HPV come causa del carcinoma cervicale e altre malattie implica che con lo sviluppo di un vaccino efficace possa essere possibile prevenire l’infezione, offrendo una opportunità senza precedenti per la prevenzione del carcinoma cervicale in tutto il mondo.
Sarebbe desiderabile per un vaccino HPV avere la capacità di prevenire tutti i casi di carcinoma cervicale. Comunque, sebbene i 15 tipi di HPV oncogeni siano dal punto di vista filogenetico strettamente correlati gli uni agli altri, gli epitopi immuno-dominanti nelle L1-VLP inducono anticorpi neutralizzanti che sono prevalentemente tipo-specifici. E’ stato quindi necessario, almeno per la prima generazione dei vaccini, focalizzare gli sforzi sui tipi di HPV associati più frequentemente ai carcinomi cervicali.
Analogamente a quanto accade per qualunque programma di vaccinazione o di prevenzione in generale, per decidere una strategia è necessario disporre di dati epidemiologici nazionali, dati di frequenza, gravità e costi della malattia prevenibile, che consentano di stimare il possibile impatto della vaccinazione nei diversi gruppi di popolazione e di valutarne il profilo costo-beneficio. Da qui l’importanza di attivare studi per caratterizzare più accuratamente la storia naturale dell’infezione da HPV nella nostra popolazione, al fine anche di valutare l’impatto di un programma di vaccinazione sull’incidenza e prevalenza delle infezioni e in secondo luogo sul numero di pap-test anormali o di displasie che necessitano oggi di indagini di approfondimento o di trattamento e che generano importanti costi per il servizio sanitario e notevoli disagi psicologici alle donne. Inoltre l’impatto della vaccinazione sull’epidemiologia e il carico di infezioni e malattia per i tipi di HPV non coperti dal vaccino non è definita. Ci sono alcuni dati dai trial sui vaccini che suggeriscono una cross-protezione contro gli HPV strettamente correlati ai tipi di HPV presenti nel vaccino. La possibilità del rimpiazzo dei tipi non contenunti nel vaccino con altri tipi oncogeni emergenti come causa di malattia è un argomento che deve essere valutato. La distribuzione delle infezioni da HPV in Italia non è infatti completamente nota, soprattutto per quanto riguarda la prevalenza età-specifica per genotipi virali e per area geografica, in particolare nelle adolescenti e giovani adulte (15-24 anni), anche se esistono dati locali sulle donne in età di screening. I dati certamente più rappresentativi a livello italiano derivano dal trial randomizzato NTCC (Nuove Tecnologie per lo screening del Cancro Cervicale). In tale ambito oltre 45,000 donne di 25-60 anni, aderenti a 9 programmi di screening organizzato (Torino, Trento, Padova, Verona Soave, Bologna, Imola, Ravenna, Firenze e Viterbo) sono state testate con Hybrid Capture 2 (HC2) che individua 13 tipi di HPV ad alto rischio. Nei dati sulla prima fase di reclutamento la proporzione di positive era complessivamente il 9.0% e diminuiva con l’età in modo praticamente lineare dal 16% nella fascia 25-29 al 4.5% nella fascia 55-60. Questo trend corrisponde ad un andamento tipico dei paesi sviluppati, in particolare in Europa e in Nord America. Tuttavia in diversi paesi latino americani (Cile, Colombia e Messico) si osservava un secondo picco in età post-menopausale mentre in una serie di paesi in via di sviluppo (aree rurali in India e in Cina, Nigeria) la prevalenza era sostanzialmente simile in tutte le età.
La prevalenza è il risultato della dinamica di acquisizione e clearence dell’infezione. Dati di tipo longitudinale sono meno comuni anche a livello internazionale. In studi di incidenza, condotti in diverse nazioni a partire dagli anni ’90, il tasso di nuove infezioni varia 5 a 17 infezioni per 100 donne-anno per i tipi ad alto rischio oncogeno. Non sono ad oggi disponibili dati italiani di incidenza. All’interno dello studio NTCC è in corso l’esecuzione di un nuovo test HC2 in un campione di donne che 3 anni prima, al momento del reclutamento, erano risultate negative.
La distribuzione dei tipi oncogeni di HPV nella popolazione generale presenta variazioni a livello internazionale. In un’analisi pooled dello IARC la frequenza relativa di HPV 16 tra le infettate risultava più alta in Europa rispetto agli altri continenti.
Per quanto riguarda la distribuzione dei tipi di HPV nelle lesioni di alto grado, in uno studio condotto a Firenze su 117 donne con CIN2+ identificate nel corso dello screening il 67% presentava HPV16.
Se da una parte il Servizio Sanitario Nazionale offrirà la vaccinazione a determinate classi di età è ipotizzabile che anche le donne di altre classi di età si sottopongano a vaccinazione e allora è fondamentale poter avere la possibilità di registrare dati sulla copertura, dati di sorveglianza per valutare l’efficacia nella riduzione di malattia, dati di prevalenza delle infezioni per evidenziare eventuali cambiamenti nella frequenza dei virus oncogeni minori nella popolazione generale e nelle lesioni, dati qualitativi e quantitativi sull’accettabilità del vaccino ed il suo impatto sulle abitudini sessuali e, soprattutto , sulle abitudini allo screening. Un’importante necessità nei paesi in cui è attivo un programma di screening per il cervico-carcinoma è l’integrazione dei servizi di vaccinazione con i servizi di screening e la valutazione di come la vaccinazione impatterà sullo screening. La sensibilità e specificità dei test di screening dovranno essere rivalutate nelle donne immunizzate. Con la diminuzione della incidenza e della prevalenza della malattia sarà importante valutare i dati di follow-up dei trials in corso per valutare l’impatto sul numero totale di anormalità citologiche e individuare la migliore strategia di screening in una popolazione vaccinata (età di intervento, modalità , test HPV o citologia, e periodicità dei controlli per minimizzare procedure non necessarie e i costi). Inoltre per assistere le donne nel prendere una decisione informata sulla vaccinazione, adeguate procedure di comunicazione dovrebbero essere sviluppate. Sarà inoltre importante valutare l’impatto dei vaccini su altri tumori genitali e non-genitali associati ad HPV.