Rischio diabete

Marco Evi Martinucci

 

1º CONVEGNO PEDIATRICO (1996)

RISCHIO DIABETE

Marco Evi Martinucci
Centro Regionale Diabete Giovanile - Azienda ospedaliera Meyer - Firenze

Il Diabete Mellito Insulino-Dipendente (IDDM) è una delle pi๠frequenti malattie croniche dell'infanzia. L'incidenza in Toscana è stimata in circa 10 nuovi casi ogni anno, per 100.00 soggetti di età  compresa tra 0 e 18 anni sulla base dello studio condotto nelle province di Firenze e Prato nel periodo 1991-1995; la prevalenza stimata nella popolazione generale è dello 0,1% .

L'eziologia della malattia non è ancora ben conosciuta in tutti i suoi meccanismi ma è ormai noto che essa colpisce soggetti geneticamente predisposti (suscettibilità  genetica) su cui, fattori ambientali scatenanti (virali, alimentari, iatrogeni), innescano un meccanismo immunitario (processo autoimmune) in grado di distruggere in tempi pi๠o meno brevi la totalità  delle cellule beta pancreatiche.
Il tempo che intercorre tra la prima offesa beta cellulare (insulite) e la distruzione di tutta la massa beta cellulare con la conseguente manifestazione clinica del diabete conclamato, è molto spesso lungo: mesi o addirittura anni. Questo periodo di silenzio clinico in cui perಠsono già  attivi i meccanismi patogenetici che portano alla malattia clinicamente evidente è una finestra che puಠessere utilmente sfruttata per la ricerca di quei segni umorali (indicatori) che ci possono permettere di individuare i soggetti a rischio. E' questo il periodo che viene genericamente indicato come "pre-diabete", o meglio "fase preclinica del diabete", o "diabete preclinico".
I soggetti maggiormente esposti al rischio di IDDM debbono essere ricercati tra i parenti di I° grado di soggetti affetti e tra quelli che presentano iperglicemie (glicemia > 100 mg/dL) o glicosurie occasionalmente.

A) rischio di IDDM per parenti di I° grado:
- figli di madre con IDDM : 2-3%
- figli di padre con IDDM : 6% (direttamente proporzionale all'età  d'insorgenza della malattia nel padre)
- fratelli/sorelle : 10% ( nei primi 20 anni di vita)
N.B. = < 10% dei soggetti affetti presenta una familiarità  positiva per IDDM

B) rischio di IDDM in caso di iperglicemie / glicosurie occasionali
- in corso di malattie : 2,3%
- reperti occasionali : 32%
N.B. = il 10 - 30% di questi soggetti presenta IDDM in un periodo breve (tra i 2 e i 5 anni)

Il Gruppo di Studio sul Diabete della Società  Italiana di Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica (SIEDP), ha messo a punto le linee guida per il depistaggio dei soggetti a rischio, indicando sia la tipologia dei soggetti da sottoporre a screening, sia gli strumenti (indicatori) pi๠utili per individuarli. Ha infine istituito un Registro Nazionale dei soggetti a rischio di IDDM, cui partecipano ben 32 Centri.

LINEE GUIDA PER IL DEPISTAGGIO DEI SOGGETTI A RISCHIO (SIEDP)

- parenti di I° grado (fratelli o figli)
- sogg. con glicemia a digiuno >100 mg/dL (meglio se confermata in almeno due occasioni, in soggetti non obesi, non sottoposti a terapia ed in assenza di familiarità  positiva per IDDM,)
- sogg. con endocrinopatie autoimmuni
- sogg. con rosolia congenita


INDICATORI DI RISCHIO

GENETICI HLA (DR3, DR4, DR3/4); DQalfa(Arg) ;DQbeta(NonAsp)
IMMUNOLOGICI ICA, IAA, antiGAD, PTP, anti37K, IA2, ICA512
METABOLICI IVGTT (FPIR), OGTT

Indicatori di rischio genetici o immunogenetici

Con la tipizzazione sierologica si ricercano gli HLA DR3, DR4 e DR3/4; con lo studio molecolare mediante PCR (Polymerase Chain Reaction) con ASO (Allele Specific Oligonucleotide), si ricerca, sulla catena DQbeta, la mutazione dell'aspartico in posizione 57 (non Asp/non Asp = genotipo ss) e sulla catena DQalfa, la presenza di arginina in posizione 52 (Arg/Arg = genotipo ss, o Arg/non Arg = genotipo sp).
Da questi studi è emerso che gli HLA : DR3 DQ2 e DR4 DQ8 si associano a IDDM con frequenza molto elevata, mentre il DR2 DQ6 è protettivo
Dallo studio molecolare si è visto che alcuni alleli correlano con l'IDDM nel 99% dei casi, mentre altri (DQbeta*602) conferiscono una protezione di notevole grado anche in soggetti ICA positivi.

Immunologici

- ICA (Anticorpi anti-insula) = si ricercano con immunofluorescenza diretta su pancreas umano di tipo 0, con dosaggio qualitativo in unità  convenzionali JDF (Juvenile Diabetes Foundation). Se ne conoscono 2 tipi : a) ICA ristretti = diretti contro la sola beta cellula e poco correlati con il diabete; b) ICA interi = reagiscono con tutta l'insula. Questi ultimi sono presenti nell'80-90% dei soggetti IDDM, nel 3-5% dei parenti di I° e nel 2-3% della popolazione generale. Se la loro titolazione è >10 JDF, sono correlati all'IDDM entro 10 anni nel 41% dei casi; se è > 80 JDF, nell'80%.

- IAA (Anticorpi anti-insulina)= è l'unico caso di antigene specifico anti beta cellula; sono presenti nel 40% di IDDM all'esordio e sono utili come indice aggiuntivo di rischio: se associati a ICA > 10 JDF, il rischio a 10 anni risulta aumentato all'81%.

- GAD (Anticorpi anti glutammico-aminodeidrogenasi) = non sono specifici per la beta cellula (presenti anche nei tessuti cerebrali e neuroendocrini); sono presenti nel 65% di soggetti con IDDM all'esordio.

- PTP (Anticorpi anti protein-tirosin-fosfatasi), anti 37K, IA2, ICA 512 = sono un gruppo di anticorpi di recente scoperta; individuati nel 60% di IDDM all'esordio; sono indicatori di rapida progressione (rischio di IDDM entro 5 anni , nel 75% dei casi positivi).

Metabolici

- IVGTT (Test da stimolazione i.v. di glucosio) = con il calcolo della FPIR (Risposta della prima fase insulinemica = somma della insulinemia a1' e 3') si ha una risposta che indica il grado di capacità  di secrezione insulinica da parte delle beta cellule. Ha un valore prevalentemente predittivo per il rischio di diabete nel breve e medio termine..

- OGTT (Curva da carico orale di glucosio)= il dosaggio della glicemia al tempo 0 e ogni 30' per 2 ore dopo carico orale, ha valore diagnostico per lo stato di diabete, per l'IGT (intolleranza ai glicidi) o per la normalità , secondo i criteri ADA (American Diabetes Association). In soggetti con iperglicemia riscontrata occasionalmente è il primo esame che deve essere eseguito per poter eventualmente escludere un'eventuale stadio di diabete latente.

Prospettive Terapeutiche - Prevenzione

Tutti questi indicatori di malattia diabetica possono essere utilizzati nel quadro di una strategia di screening per il prediabete tenendo perಠsempre ben presente che, comunque, nonostante i notevoli progressi fatti in questo campo negli ultimi anni, non siamo ancora arrivati alla certezza predittiva. Puಠcapitare infatti che alcuni indicatori immunologici siano positivi in soggetti che non faranno mai diabete e che, soggetti con pochissimi o nessun indicatore positivo sviluppino diabete entro breve periodo. Le conoscenze sul ruolo che i molti fattori in gioco nell'eziologia dell'IDDM sono ancora parziali e non ci consentono di realizzare una vera e propria prevenzione primaria.
I protocolli di intervento, avviati da alcuni anni, rientrano nel campo della prevenzione secondaria, perchè possono essere messi in atto solo in soggetti a rischio nei quali il primo evento patogenetico (insulto ambientale, su terreno geneticamente suscettibile) ha già  scatenato quei movimenti autoimmunitari che sono alla base della distruzione beta cellulare.
Attualmente i programmi pi๠significativi sono:

1) ENDIT (European Nicotinamide Diabetes Prevention Trial)

Farmaco impiegato = Nicotinamide (vitamina del gruppo B) somministrata a grosse dosi (1 g/mq), per os, in forma ritardo:
- aumenta la resistenza della beta cellule alle aggressioni esterne, aumentando il proprio ATP;
- stimola la rigenerazione beta cellulare;
- inibisce l'azione di mediatori dell'infiammazione (ossido nitrico, ILK2, TNF), su beta cellula (terapia non invasiva, senza rischio di tossicità ).

Dati preliminari:
- riduzione del rischio del 50% nei soggetti con ICA > 20 JDF;
- meno efficace in sogg. ad alto rischio e con FPIR ridotta.

2) DPT-1 (Diabetes Prevention Trial)

Farmaco impiegato = Insulina:
- messa a riposo della beta cellula;
- diminuita esposizione antigenica all'azione distruttrice autoimmunitaria;
- azione immunomodulatrice e induttiva alla tolleranza verso la beta cellula.

2.A. in sogg. ad alto rischio:
- insulina e.v (0,2 U/kg) 1 volta / anno e poi per via s.c. 1 volta/die in forma ritardo (terapia invasiva, non tossica, da alcuni considerata "poco etica").

2.B. in sogg. a basso rischio:
- insulina per os (terapia non invasiva, di cui perಠancora si conosce ben poco).

Dati preliminari:
- riduzione del rischio del 50% per la somministrazione e.v.;
- riduzione ancora maggiore con la terapia e.v. associata alla s.c.

3) EGPD-1 (Erice Group Prevention of Diabetes)

- è praticamente analogo al DPT-1, con lievi modifiche di somministrazione dell'insulina.

4) EPP-SCIT (European Pediatric Prevention Sub-Cutaneous Insulin Therapy)

- è il trial pi๠seguito nel nostro Paese per il primo tipo di soggetti a rischio (parenti di I°); ha una durata di 5 anni e impiega l'insulina per via s.c. a basse dosi (0,2 U/Kg).

5) PPD-IPER-OC (Trattamento dello stadio preclinico del diabete mellito nei soggetti con iperglicemia occasionale).

Vi afferisce la quasi totalità  dei Centri pediatrici nazionali ed è coordinato dalla Prof.ssa Lorini di Pavia.

Conclusioni

Da tutto quanto sopra esposto risulta evidente il notevole sforzo che in tutto il mondo si sta facendo per cercare di individuare i soggetti a rischio di diabete il pi๠precocemente possibile, prima ancora che compaiano i segni clinici tipici della malattia all'esordio: poliuria, polidipsia e dimagramento. L'individuazione di indicatori sempre pi๠affidabili sarà  sicuramente utile per risalire ai primi momenti eziologici responsabili della distruzione beta cellulare e, quindi, per approntare tutte le misure preventive pi๠opportune. Allo stato attuale, si puಠaffermare che un soggetto con tutti gli indicatori positivi, farà  diabete entro un periodo non superiore ai 5 anni, con un grado di attendibilità  intorno al 95-99%.
Mentre si studiano farmaci che realmente offrano prospettive di prevenzione primaria e si realizzano continui progressi nella ricerca sui meccanismi patogenetici, la diffusione delle conoscenze al momento disponibili, sta già  fornendo importanti risultati, specialmente in campo pediatrico.
I Centri di Diabetologia Pediatrica registrano in costante incremento il numero di bambini e ragazzi segnalati come soggetti a rischio ed inviati dai pediatri per approfondire le indagini ed è già  molto consistente il gruppo di soggetti a rischio elevato che hanno iniziato il trattamento. La crescente sensibilizzazione nei confronti del problema Diabete, soprattutto nell'età  evolutiva, sta sicuramente portando ad una significativa riduzione del numero dei ricoveri per Diabete all'esordio clinico in condizioni di emergenza per chetoacidosi grave.