Modalità  di somministrazione della terapia locale nelle vie aeree

Elio Novembre

responsabile Struttura Dipartimentale Allergologia Azienda Ospedaliero-Universitaria A. Meyer Firenze Dipartimento Scienze della Salute- Università di Firenze
 

1º CONVEGNO PEDIATRICO (1996)

MODALITA' DI SOMMINISTRAZIONE DELLA TERAPIA LOCALE NELLE VIE AEREE

Elio Novembre
Clinica Pediatrica III - Azienda Ospedaliera Meyer - Università  degli Studi di Firenze

La terapia inalatoria è ormai generalmente accettata come il pi๠efficace trattamento di molte patologie delle vie aeree, in particolare dell'asma, delle broncopneumopatie croniche ostruttive, delle riniti allergiche e non, della poliposi nasale. Infatti l'inalazione di dosi relativamente piccole di principio attivo determina una elevata concentrazione nell'organo interessato con minimizzazione degli effetti sistemici che conseguono alla somministrazione orale e parenterale ed una maggiore rapidità  di azione terapeutica.
Le modalità  di somministrazione della terapia locale nelle vie aeree sono diverse e comprendono essenzialmente l'uso di nebulizzatori per aerosol terapia, di aerosol pre-dosati e di erogatori di polveri. Per la sola patologia nasale puಠessere utilizzata anche la somministrazione in gocce o la somministrazione tramite micropompe nebulizzatrici.

Aerosol terapia tradizionale

L'aerosol è una sospensione in aria di particelle solide e/o gocce di liquido. Tanto minore è la grandezza delle particelle tanto maggiore è la loro capacità  penetrativa nell'albero bronchiale. Le particelle maggiori di 8mm impattano a livello dell'orofaringe e non raggiungono il polmone, mentre quelle inferiori a 0,8mm si comportano come un gas inerte e non hanno importanza terapeutica. Per caratterizzare gli aerosol si usa la mediana del diametro aerodinamico di massa (AMMD), cioè il diametro che divide la massa totale dell'aerosol in due parti uguali di cui una composta dai particelle con diametro inferiore a quello indicato e l'altra con diametro superiore, riferito alla particella sferica di densità  unitaria ed avente la stessa velocità  di sedimentazione. Gli aerosol considerati efficienti sono quelli che hanno un AMMD compreso tra 0,5 e 5mm.
Esistono sostanzialmente due tipi di formulazioni disponibili per i farmaci somministrabili nei nebulizzatori; le sospensioni e le soluzioni. In queste ultime (che sono quelle da preferire) il principio attivo è completamente disciolto nel solvente, al punto da costituire un liquido unico, omogeneo. Per alcuni farmaci non solubili o instabili in soluzione ( ad esempio il DSCG) si ricorre alle formulazioni in sospensione, sistema eterogeneo in cui si puಠdistinguere una fase dispersa di particelle solide insolubili ed una fase continua di solvente.
Sono disponibili attualmente sul mercato diverse apparecchiature tra cui si distinguono essenzialmente i nebulizzatori pneumatici ad aria compressa od ossigeno compresso ed i nebulizzatori ad ultrasuoni. Questi ultimi hanno il vantaggio di una maggiore rapidità  nell'erogazione, ma emettono particelle pi๠grandi che si depositano pi๠centralmente nell'albero respiratorio, costano di pi๠ed il controllo della contaminazione batterica è pi๠difficoltosa (le alte temperature che si raggiungono nei condotti favoriscono la contaminazione batterica). Pertanto essi dovrebbero essere consigliati solo quando è necessaria una somministrazione singola o ripetuta di quantità  elevate di liquido in tempi brevi.
L'esecuzione ottimale dell'aerosolterapia(nel senso di una migliore deposizione del farmaco nelle vie aeree pi๠periferiche) deve rispettare le seguenti condizioni:

  1. deve essere usato preferibilmente il boccaglio ( la mascherina riduce notevolmente la quantità  di farmaco che raggiunge il polmone)
  2. deve essere esclusa la respirazione nasale
  3. l'erogazione deve essere eseguita a volume corrente
  4. il volume totale della soluzione da inalare deve essere di circa 3 ml se si usano nebulizzatori pneumatici e di 5 ml se si usano nebulizzatori ad ultrasuoni (tenere presente che la dose di farmaco che raggiunge i polmoni è il 10% circa di quella erogata dallo strumento alla bocca)
  5. la pressione di alimentazione ottimale è di 6L/min
  6. l'erogazione della soluzione deve avvenire un periodo ininterrotto di tempo compreso tra i 5 e i 10 minuti. Un aumento del tempo di erogazione è indice di malfunzionamento, così come un aumento della rumorosità  della pompa di compressione. In Tabella 1 sono elencati i consigli pratici per l'uso dei nebulizzatori pneumatici.

CONSIGLI PRATICI PER UN CORRETTO USO DEI NEBULIZZATORI PNEUMATICI

1) Usare ampolla di plastica
2) Usare una siringa sterile per diluire il farmaco con fisiologica
3) Lavare l'ampolla, il tubo e il boccaglio sotto acqua corrente tiepida dopo ogni uso
4) Sostituire l'ampolla dopo 2-3 mesi di uso continuativo
5) In caso di sostituzione il tubo di collegamento tra compressore e ampolla deve avere le stesse dimensioni dell'originale
6) Se il tempo di nebulizzazione supera i 10 min sostituire l'ampolla e in caso di insuccesso far controllare il compressore

Aerosol-dosati

In commercio da diversi anni sotto forma di bombolette pressurizzate di piccole dimensioni e di uso facile e rapido. Il farmaco è disciolto o sospeso nel liquido propellente costituito da una miscela di Clorfluorocarburi (CFC), addizionati a piccole quantità  di tensioattivo per impedire l'aggregazione delle particelle.
Le recenti polemiche sull'influenza dei CFC sullo strato atmosferico di ozono stanno portando ad una loro progressiva sostituzione con propellenti inerti e meno dannosi.
L'efficienza degli AD è legata ad una sufficiente sincronizzazione tra erogazione del prodotto e inalazione, la cui velocità  di flusso non deve essere superiore a20-30L/min. In questo modo il 10-15% della dose erogata raggiunge le basse vie aeree con una dispersione dell'80% nel canale alimentare. Per ovviare all'inconveniente della sincronizzazione erogazione-inalazione, sono stati prodotti particolari aerosol pressurizzati (Autohaler), dotati di un meccanismo valvolare che si attiva automaticamente con flussi inspiratori di 30L/min. L'uso degli AD puಠdeterminare l'insorgenza di effetti collaterali conseguenti all'eccessiva deposizione del farmaco nell'orofaringe (candidosi orale, disfonia da CS, tosse).
Per ovviare a questi inconvenienti e contemporaneamente aumentare la quota polmonare del farmaco somministrato, sono disponibili vari tipi di camere distanziatrici (Aerochamber-Markos, Volumatic, -Babyhaler-Glaxo, Ottoventi-Menarini, Jet-Chiesi). Con l'impiego di camere distanziatrici di grosse dimensioni (750ml) è possibile quasi raddoppiare la quantità  di principio attivo che raggiunge le vie aeree distali. Con il Babyhaler è possibile somministrare i farmaci anche a bambini molto piccoli (>6 mesi) nel corso di 5-10 atti respiratori.

Erogatori di polveri

Hanno il vantaggio, rispetto agli AD, di non necessitare di coordinazione tra erogazione e inalazione, di non contenere propellenti e di avere un costo pi๠contenuto. Gli svantaggi sono dovuti al fatto che necessitano di flussi superiori ai 60L/min (ad eccezione del turbohaler, che necessita solo di 20-30 L/min), che contengono lattosio(puಠprovocare carie e irritazione delle vie aeree), e che la quantità  erogata puಠvariare in relazione alla igroscopicità  o alla umidità . Non possono essere usati in caso di attacco asmatico.
Farmaci erogati con questi dispositivi sono il DSCG (Spinhaler), il Salbutamolo (Rothaler-Diskhaler), la Terbutalina e la Budesonide (Turbohaler), il Beclometasone, il Salmeterolo e il Fluticasone (Diskhaler).

Bioequivalenza dei farmaci inalati per aerosol

La valutazione della bioequivalenza dei farmaci inalati è resa necessaria negli ultimi anni a causa del rapido aumento dei sistemi di inalazione proposti ed è stata possibile grazie allo sviluppo di vari metodi ( in vitro ed in vivo ).
Con i metodi in vitro è stato possibile definire la potenza delle erogazioni e la equivalenza delle caratteristiche degli aerosol. Con i metodi in vivo (Scintigrafia polmonare con Tc marcato) è stato invece definita la deposizione del farmaco non solo nei polmoni, ma anche in altre sedi (orofaringe, tratto gastroenterico) che vengono direttamente o indirettamente interessate durante la somministrazione. Con studi di questo tipo è stato possibile dimostrare, ad esempio, che la deposizione polmonare di Budesonide e Terbutalina è doppia se si usa un sistema di inalazione turbohaler rispetto agli usuali spray pre-dosati.
Un altro tipo di valutazione in vivo è quello che si puಠattuare con studi clinici di comparazione dell'efficacia dei farmaci somministrati per aerosol. Questi studi sono perಠdifficili per la presenza di numerosi fattori confondenti e perché richiedono casistiche molto numerose. Alcuni studi effettuati finora , in parte criticabili per i motivi suddetti, che hanno valutato la capacità  broncodilatatrice del salbutamolo, hanno dimostrato significative variazioni fra i vari MDI nel produrre broncodilatazione. Anche per quello che riguarda l'uso degli spaziatori la compatibilità  con i vari MDI non è stata ancora definitivamente accertata ed anzi, l'uso di questi strumenti , pur essendo di utilità  in molti casi, aggiunge un elemento di complessità  nella definizione della bioequivalenza.
Alcuni produttori di farmaci per MDI hanno anche disponibili degli spaziatori specifici per il/i farmaci da loro prodotti. Un particolare distanziatore è stato proposto come compatibile con tutti i MDI.
In realtà  i dati clinici e sperimentali a sostegno di questa affermazione sono scarsi e in teoria ogni confezione MDI+spaziatore richiederebbe una sperimentazione specifica.
La variabilità  di quantità  di aerosol erogato (conseguente all'uso di vari MDI pi๠spaziatore di grosso volume ) è stato recentemente sottolineato in un recente studio che ha dimostrato un 36% di differenza tra i vari MDI.
Per il momento quindi, quindi si vuole utilizzare un distanziatore , è preferibile scegliere , se disponibile, quello raccomandato dalla ditta produttrice del farmaco adoperato. Per quello che riguarda i nebulizzatori la grande varietà  di modelli e la grande varietà  di farmaci utilizzati per la nebulizzazione è causa di crescente preoccupazione. Molti apparecchi non hanno caratteristiche tecniche adeguate e in genere, i produttori di soluzioni o sospensioni per nebulizzazione non raccomandano uno specifico apparecchio. Ne consegue una variabilità  della dose somministrata che non è accettabile.
Sarebbe opportuno, come sottolineato in un recente Consensus Statement della British Association for Lung Research (1995) che i produttori di farmaci per aerosol raccomandassero per i loro prodotti uno o pi๠apparecchi nebulizzatori (possibilmente uno pneumatico e uno ad ultrasuoni) fornendo al contempo i dati tecnici o clinici a supporto della loro raccomandazione.

Tabella 2

REGOLE PER UN CORRETTO USO DEGLI SPACERS

1) L'inalazione deve seguire immediatamente dopo l'erogazione
2) Non effettuare pi๠di una erogazione per volta
3) Assicurarsi periodicamente del corretto funzionamento delle parti che compongono il distanziatore

Modalità  di somministrazione topica nasale

Per la somministrazione topica di farmaci a livello nasale possono essere anche utilizzati i nebulizzatori pneumatici ad ultrasuoni muniti di appositi beccucci nasali. Da tenere presente che questo tipo di aerosolizzazione prevede particelle di piccolo diametro (1-8 mm) e che quindi puಠessere vantaggiosamente utilizzata quando si vuole cercare di raggiungere i seni paranasali (la deposizione di piccole particelle nei seni paranasali è possibile solo se il diametro degli osti è superiore ad un millimetro).
In generale perಠper la terapia nasale si preferisce la somministrazione in gocce tramite appositi contagocce, la somministrazione tramite micropompe nebulizzatrici, e la somministrazione tramite bombolette pressurizzate pre-dosate. La somministrazione in gocce permette (dato che di solito il farmaco è a bassa concentrazione) di applicare grandi volumi di liquido con una discreta deposizione sulla mucosa nasale. Il dosaggio somministrato non è perಠpreciso.
I nebulizzatori micropompe sono ben tollerati e assicurano una buona deposizione sulla mucosa nasale, ma anche per essi non è possibile controllare precisamente il dosaggio.
Gli spray pre-dosati assicurano un dosaggio preciso, ma presentano l'inconvenienza di contenere CFC, di non distribuirsi uniformemente sulla mucosa nasale, e a causa del getto piuttosto violento, di poter causare fastidio e quindi rifiuto della terapia. Recentemente sono stati anche proposti apparecchi a flusso forzato (Rinoflow) che assicurano un buon lavaggio nasale ma non migliorano la deposizione nei seni paranasali.


BIBLIOGRAFIA

1) Stephen P. Newman, Delivery of the drugs to the respiratory tract.In: Pharmacology of the respiratory tract. Lung Biology in Health and Disease, edited by K.F. Chung and P.J. Barnes,Marcel Dekker, Inc; New York 1993, Vol 67 , pag 701-720

2) L'aerosolterapia in età  pediatrica. Consensus Conferences del Gruppo di Broncopneumologia della Società  Italiana di Pediatria. Rivista di Broncopneumologia Pediatrica 1993; Vol V: 1-47

3) D.F. Rogers, D. Ganderton, Determinig equivalence of inhaled medications. Consensus statement from a workshop of the British Association for Lung Research. Respiratory Medicine 1995; 89: 253-61

4) B. J. Lipworth, New prospectives on inhaled drug delivery and systemic bioactivity. Thorax 1995;50:105-110

5) R.M. Miller, P. Bright. Differences in output from corticosteroid inhalers used with a volumatic spacer. Eur Respir J 1995; 8: 1637-1638